甲巯咪唑诱发药物性狼疮1例

郭彩玲 魏剑芬 焦丽静 高红丹 靳玉倩

华北理工大学附属医院内分泌科 河北唐山 063000

甲状腺功能亢进症简称甲亢，是一种常见的内分泌系统疾病，目前临床治疗主要采用抗甲状腺药物(ATD)、碘131以及手术等方法。ATD主要包括甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶，常见的药物副作用主要为白细胞减少、肝功能损害及药物性皮疹，而有关药物性狼疮的文献少见。我院收治甲巯咪唑引发药物性狼疮患者1例，就其诊治经过及转归报告如下。

1 病历资料

患者，男，18岁，主因“肢体无力1个月，四肢关节游走性疼痛5d”于2020年7月14日入院。患者于入院前1个月无明显诱因出现肢体无力，就诊于我院急诊科，查血钾2.1mmol/L，给予口服及静脉补钾后于我院神经内科住院治疗。期间查甲状腺功能示总三碘甲状腺原氨酸(TT3)5.09nmol/L，总甲状腺素(TT4)266.8nmol/L，游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)28.50pmol/L，游离甲状腺素(FT4)>100.0pmol/L，促甲状腺激素(TSH)0.005μIU/mL，促甲状腺素受体抗体(TRAb)35.99IU/L；甲状腺核素扫描(ECT)提示甲状腺双叶摄锝功能明显增强，无畏热、心悸、多汗，无易饥、多食、体重减轻，诊断为甲亢。给予甲巯咪唑10mg口服3次/d，服药2周后监测血常规、肝功能，未见白细胞、中性粒细胞减少，未见肝损害。入院5d前患者四肢关节游走性疼痛，呈刀割样，活动时明显、休息后缓解，无关节红肿；疼痛自腰部开始，游走于右侧肩关节、髋关节、膝关节、左侧肩关节，伴皮肤瘙痒、无皮疹。入院1d前就诊于我院门诊，查肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、电解质、血常规、肝功能、类风湿因子均正常，抗核抗体系列ANA、抗Sm抗体、抗nRNP抗体(+)，余(-)。入院查体：T36.2℃，P 112次/min, R 18次/min，BP 120/84mmHg；突眼(-)，手颤(+)；甲状腺II度肿大，质软、无触痛；可闻及血管杂音，心率112次/min，律齐，各瓣膜未闻及病理性杂音；肺腹(-)，双侧病理征(-)。入院诊断：弥漫性毒性甲状腺肿、低钾型周期性麻痹。入院后查甲状腺超声提示甲状腺实质弥漫性改变，甲状腺吸碘率提示甲状腺摄碘功能增强，心电图、尿常规、粪便分析、凝血功能、肾功能均正常，抗中性粒细胞胞质抗体(-)。依据患者症状、体征及入院检查结果，考虑关节疼痛为药物性狼疮，停用甲巯咪唑。给予普萘洛尔片10mg口服以控制心率、改善甲亢症状，3次/d；同时给予双氯芬酸钠肠溶释放胶囊改善关节疼痛症状，患者皮肤瘙痒及关节疼痛症状逐渐减轻。考虑患者甲亢合并周期性麻痹，应用甲巯咪唑后出现关节游走性疼痛、皮肤瘙痒不良反应，建议行放射性碘治疗，患者及家属商量后同意接受131I放射治疗。患者1月后复查抗核抗体系列恢复正常。

2 讨论

目前,针对甲亢的治疗主要采用ATD、放射碘治疗、甲状腺次全切除术。三种治疗方法各有其利弊，ATD的副作用是皮疹、皮肤疹痒、白细胞减少症、粒细胞减少症、中毒性肝病等；其皮疹和瘙痒的发生率为10%、粒细胞缺乏症发生率为0.3%左右、中毒性肝病发生率为0.1%～0.2%，而有关血管炎的副作用较为罕见，其中血管炎的血清学表现符合药物性狼疮[1]。本例患者服用甲巯咪唑后引起药物性狼疮，为少见案例。

2.1药物性狼疮的概念 药物性狼疮是指药物引起的一种特殊副作用，其症状与系统性红斑狼疮的症状重叠，但一般无黏膜溃疡、蝶形红斑和盘状红斑。药物性狼疮的病因机制与适应性免疫系统的固有易失性有关，即药物致免疫反应，产生抗药物抗体及药物改变体内自身抗体。间接证据表明，可由于母体化合物的氧化代谢产物触发自身免疫，一般停药可终止免疫应答[2-3]。

2.2药物性狼疮的诊断标准 目前认为药物性狼疮的诊断标准：①既往无原发性系统性红斑狼疮病史；②有持续服用可能诱发药物型狼疮的药物史；③用药过程中出现典型的狼疮临床表现和血清学改变；④停药后临床症状可缓解, 血清学异常也可好转甚至恢复正常[4]。

本例患者应用甲硫咪唑治疗前无风湿免疫性疾病病史，无皮肤光过敏、颧骨蝶形红斑等狼疮样表现；应用甲硫咪唑后出现周身游走性疼痛，伴皮肤瘙痒，同时查抗核抗体系列ANA、抗nRNP抗体、抗Sm抗体均(+)，其肝功能、肾功能、血常规、类风湿因子均正常，ANCA(-)。停用甲硫咪唑后周身关节疼痛减轻，且抗核抗体系列恢复正常，排除了痛风、类风湿性关节炎、ANCA相关性血管炎、系统性红斑狼疮等引起关节炎疼痛的疾病，考虑ATD引起的药物性狼疮综合征。

2.3ATD的作用机制 甲亢是一种以过量分泌甲状腺激素为特征的疾病。ATD通过阻断甲状腺中碘的氧化而抑制甲状腺激素的合成，可引起不良的自身免疫反应。ATD诱导自身免疫系统反应的机制尚不明确，可能与其和中性粒细胞髓过氧化物酶(MPO)之间的相互作用有关。中性粒细胞产生的MPO和过氧化氢可以代谢药物，导致对T细胞具有免疫原性的反应中间体刺激免疫系统[5]。也有可能与药物介导的DNA组蛋白复合物的结构变化有关，这些变化导致组蛋白不容易水解而保留其免疫原性或暴露新的表位[6]。甲巯咪唑属于ATD的一种，其药理机制主要是减少甲状腺素产生与合成，能够对甲状腺内过氧化物酶进行有效抑制，从而对吸聚至甲状腺内的碘化物的氧化、络氨酸的耦联进行阻遏，同时还可在一定程度上阻断TT3与甲状腺素(T4)的合成[7]；同时还可在一定程度上抑制甲状腺激素的合成，并可发挥较好的免疫抑制功效，抑制甲亢患者体内B淋巴细胞合成抗体，从而显著减少血液循环系统中所含有的甲状腺刺激性抗体，促使T细胞生理功能恢复、改善患者机体紊乱症状。

2.4ATD引起药物性狼疮的治疗 ATD引起药物性狼疮的机制尚不明确。可能的机制为：ATD药物中的嘧啶基破坏了DNA的结构；ATD药物中的巯基作为半抗原激活了机体的自身免疫反应。有文献[8]研究表明TRAb滴度可能与ATD引起的皮肤反应或关节疼痛相关，TRAb滴度越高的个体表现为甲巯咪唑诱导的皮肤反应和/或关节疼痛的易感性越高，可能与染色体的遗传有关。相关报道建议如发生关节疼痛症状,立即停用ATD，改为放射碘或手术治疗甲亢,不推荐换用另一种ATD继续治疗[9]。虽然关节痛归于轻微不良反应，但也许预示严重的抗甲状腺药物关节炎综合征，一旦出现需停药 ,症状可较快缓解；同时可予非甾体抗炎药缓解疼痛，病情较重者可考虑激素治疗[10]。本例患者应用甲巯咪唑后出现药物性狼疮，停药后关节疼痛明显缓解；停药一个月后复查抗核抗体系列恢复正常。其诊疗经过提示临床医生，应用ATD可继发药物性狼疮，在应用过程中，一旦出现关节疼痛等症状，应完善相关检查、正确诊断并及时停药。