多囊卵巢综合征患者甘油三酯葡萄糖乘积指数与非酒精性脂肪性肝病患病风险的关系

傅佳蓉 朱雨宸 虞 洁 刘 伟 陶 弢

上海交通大学医学院附属仁济医院内分泌科，上海 200127

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种复杂的生殖内分泌代谢异常疾病[1]，易伴发肥胖、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、糖调节受损和心血管疾病等代谢疾病[2-3]。35%～70%的PCOS 患者同时罹患非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）[4]。NAFLD 指除外其他导致肝脏脂肪积聚的继发因素，经影像或组织学检查存在肝脏脂肪变的证据[5]。NAFLD 诊断的金标准包括肝组织活检或质子核磁共振波谱法，但这些方式存在侵入性或成本高等不足[6]，而常规超声对肝脏轻度脂肪变的敏感性较弱[7]，因而采用其他无创、经济并准确的标志物作为NAFLD 诊断的辅助工具对初期筛查具有重要意义。

甘油三酯葡萄糖乘积指数（triglyceride-glucose index，TyG）和脂质蓄积指数（lipid accumulation product，LAP）、内脏 脂肪指数（visceral adiposity index，VAI）同属于新型代谢指数，可作为评估IR、2 型糖尿病和心血管疾病发生风险的标志物[8-10]。而以IR 为主的代谢危险因素与NAFLD 发病密切相关[11]。本研究主要旨在分析PCOS 患者TyG 与NAFLD 的关系，同时与VAI 和LAP 比较，为进一步研究TyG 在PCOS 患者中对NAFLD 的预测作用提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2017 年1 月至2020 年12 月就诊于上海交通大学医学院附属仁济医院（以下简称“我院”）内分泌科的PCOS 患者。纳入标准：①年龄18～45 岁；②符合2003 年鹿特丹标准[12]的初发PCOS；③临床资料完整。NAFLD 诊断依据2012 年美国胃肠病协会和肝病协会联合发布的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[13]。排除标准：①其他与PCOS 临床表现相似的疾病包括先天性肾上腺皮质增生等；②过量饮酒；③包括病毒性和自身免疫性、遗传、药物导致的其他肝病；④妊娠哺乳期；⑤近3 个月曾用降脂类或改善IR 的药物。最终纳入350 例PCOS 患者，根据是否患有NAFLD将其分为NAFLD 组（201 例），非NAFLD 组（149 例）。

1.2 研究方法与观察指标

患者在行75 g 口服葡萄糖耐量试验及同步胰岛素激发试验前1 d 夜间8:00 后禁食。测量并计算空腹状态下患者的腰臀比和体重指数（body mass index，BMI）。于早卵泡期检测患者游离睾酮指数（free androgen index，FAI）、性激素结合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）、抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）。另收集患者谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总 胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）。血液化验和B超由我院生化室、免疫室、核医学科和超声医学科完成。使用罗氏试剂及罗氏Hitachi D2400/E170 分析仪测定肝功能和血糖血脂，化学发光免疫法测定血胰岛素和性激素（罗氏Elecsys 自动分析仪）。胰岛素抵抗和敏感性评估分别依据稳态模型评估胰岛素抵抗（homeostasis model assessment-IR，HOMA-IR）指数[14]和Matsuda 指数[15]。采用梯形积分法分别估算血糖曲线下面积（area under the blood glucose curve，AUCglu）和胰岛素曲线下面积（area under the insulin curve，AUCins）评价葡萄糖口服负荷后血糖波动和胰岛素分泌情况。TyG=ln[（TAG×FBG）/2][16]；LAP=（腰围-58）×TG[17]；VAI=腰围/（36.58+1.89×BMI）×TG/0.81×1.52/HDL-C[18]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0 对所得数据进行统计学分析，Kolmogorov-Smirnov 检验计量资料的正态性，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验，偏态分布计量资料的描述以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。采用Spearman 相关系数分析相关性。采用logistic 回归分析影响因素。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料比较

NAFLD 组年龄、BMI、腰臀比、FAI、GPT、GOT、GGT、TG、TC、LDL-C、FBG、HOMA-IR 指 数、AUCglu、AUCins、TyG、LAP、VAI 均 高 于 非NAFLD 组，SHBG、AMH、HDL-C、Matsuda 指数低于非NAFLD 组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 TyG 和代谢生殖指标的相关性分析

在肝功能方面，TyG 与GPT、GOT 和GGT 呈正相关（rs=0.54，0.43，0.66，P ＜0.05）。在糖脂方面，TyG与TC、LDL-C、AUCins呈正相关（rs=0.40，0.40，0.52，P ＜0.05），与HDL-C 呈负相关（rs=-0.57，P ＜0.05）。在生殖方面，TyG 与FAI 呈正相关（rs=0.45，P ＜0.05），与SHBG、AMH 呈负相关（rs=-0.38，-0.14，P ＜0.05）。

2.3 PCOS 患者发生NAFLD 影响因素分析

将PCOS 患者是否发生NAFLD 作为因变量（发生=1，未发生=0）进行单因素logistic 回归。结果显示年龄（OR=1.09，95%CI：1.04～1.14）、BMI（OR=1.63，95%CI：1.48～1.80）、HOMA-IR（OR=4.01，95%CI：2.95～5.46）、FAI（OR=1.19，95%CI：1.13～1.25）、GPT（OR=1.09，95%CI：1.07～1.12）、TyG（OR=10.86，95%CI：6.32～18.68）、LAP（OR=1.08，95%CI：1.06～1.10）、VAI（OR=3.16，95%CI：2.35～4.23）均为NAFLD 的危险因素（P ＜0.05）。为比较TyG、LAP 和VAI 与PCOS 患者发生NAFLD 的关系，避免各指数之间的相互影响，将其分别按四分位数分层（TyG：≤7.95=1，＞7.95～8.44=2，＞8.44～8.92=3，＞8.92=4；LAP：≤15.85=1，＞15.85～40.80=2，＞40.80～72.53=3，＞72.53=4；VAI：≤0.93=1，＞0.93～1.91=2，＞1.91～3.26=3，＞3.26=4），以是否发生NAFLD为因变量（发生=1，未发生=0），将研究对象分别纳入各指数的4 个亚组，并进行多因素logistic 回归，校正混杂因素，结果显示TyG＞7.95、LAP＞15.85、VAI＞1.91均为PCOS 患者发生NAFLD 的独立危险因素（OR ＞1，P ＜0.05）。见表2。

表2 PCOS 患者发生NAFLD 影响因素分析

3 讨论

本研究在国内较大样本的PCOS 人群中明确TyG 与NAFLD 的关系。PCOS 伴NAFLD 者TyG、LAP和VAI 均高于不伴NAFLD 的PCOS 患者，有研究报道TyG 与NAFLD 的发病风险有关[19]。本研究中，单因素logistic 回归结果提示TyG 是NAFLD 的危险因素，校正混杂因素后，TyG＞7.95 为PCOS 伴NAFLD 的独立危险因素。在韩国的一项研究中提出TyG 在成人中对NAFLD 的预测作用优于HOMA-IR 指数[20]。

本研究发现TyG 与AUCins呈正相关，提示TyG升高与体内胰岛素分泌水平增多有关。IR 会导致肝脏摄取过多的游离脂肪酸，受血糖和胰岛素升高的刺激，通过转录因子固醇调节元件结合蛋白1c 和碳水化合物反应元件结合蛋白诱导的脂质合成增多，加剧异位沉积[21-22]。NAFLD 患者肝脏脂肪变性与骨骼肌IR的相关性高于肝脏IR，其在血糖升高时更易于进入肝脏转化为脂质[23-24]。本研究在校正HOMA-IR 指数等因素后，升高的LAP 和VAI 仍然与NAFLD 风险增加有关，提示这两种指数可能与NAFLD 患病独立于IR有关。在没有IR 或血脂紊乱的情况下，Patatin 样磷脂酶结构域蛋白3 的常见序列变异（I148M）与脂肪性肝病关系密切[25-26]，提示在部分人群中NAFLD 的发病可能不归咎于IR。

本研究具有一定的局限性：肝穿刺活检是NAFLD确诊的金标准，但因有创性，尚无法大规模用于临床筛查[6]，B 超仍是临床诊断NAFLD 的最常用手段；但人体TAG 水平易受外界和饮食因素干扰。本研究为观察性研究，后续需要纵向研究跟踪PCOS 患者以明确因果关系。

综上所述，本研究在PCOS 患者中发现TyG 指数升高是NAFLD 患病的独立危险因素，可作为PCOS 患者筛查NAFLD 的一个辅助工具。