GnRH拮抗剂方案在卵巢高反应患者中的应用价值

贾媛媛，高云青

（江苏省淮安市妇幼保健院不孕不育科，江苏 淮安 223000）

卵巢高反应是接受体外受精- 胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET）/ 卵 胞 浆 内 单 精 子注 射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI） 的 患 者在进行控制性超促排卵的过程中，其卵巢对促性腺激素（gonadotropins，Gn）产生的异常敏感反应。这类患者存在的高水平血清雌二醇及多卵泡发育的现象易导致其发生卵 巢 过 度 刺 激 综 合 征（ovarian hyperstimulate syndrome，OHSS），可影响其临床妊娠结局[1]。因此，在这类患者进行控制性超促排卵的过程中，为其使用恰当的促排卵方案对于保障其妊娠结局，避免其发生中重度OHSS 尤为重要[2]。以往临床上多采用促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）激动剂长方案对这类患者进行治疗，但治疗后其中重度OHSS 的发生率较高[3]。本研究主要是探讨GnRH 拮抗剂方案在进行IVF-ET/ICSI 的卵巢高反应患者中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年1 月至2020 年12 月期间在江苏省淮安市妇幼保健院生殖中心进行IVF-ET/ICSI 的120 例卵巢高反应患者为研究对象。本次研究对象的纳入标准：1）具备进行IVF-ET/ICSI 的适应证。2）获卵数≥15 枚。3）其不孕的原因为排卵障碍、输卵管因素、盆腔因素、男方或双方因素。其排除标准：1）夫妻双方的临床资料不全。2）合并有严重的输卵管积水、宫腔粘连或子宫内膜异位症。根据所采用促排卵方案的不同将120 例患者均分为拮抗剂组和激动剂组。拮抗剂组60 例患者的平均年龄为（30.7±2.4）岁；其不孕的平均病程为（3.2±1.2）年；其平均的体质指数（body mass index，BMI）为（25.8±1.1）kg/m2。激 动剂组60 例患者的平均年龄为（30.5±2.6）岁；其不孕的平均病程为（3.4±1.2）年；其平均的BMI 为（25.6±1.2）kg/m2。两组患者的基线资料相比，P＞0.05，具有可比性。

1.2 方法

采用GnRH 拮抗剂方案对拮抗剂组患者进行治疗。方法为：在患者月经周期的第2 天，用启动剂量的Gn（如丽申宝、普丽康或果纳芬）对其进行治疗。用药5 d 后，应用B超技术监测患者卵泡的发育情况及激素指标，并根据其具体情况调整用药量。当患者的优势卵泡发育至直径12 mm 以上（含12 mm），或其血清雌二醇（estradiol，E2）的水平≥300 pg/mL，或其黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的含量≥10 IU/L 时，为其添加拮抗剂（药品名：加尼瑞克，由美国默沙东公司生产，用法：皮下注射，0.25 mg/d），直至绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，HCG）扳机日。采用GnRH 激动剂长方案对激动剂组患者进行治疗。方法为：在患者前次月经的黄体中期，为其注射长效GnRH激动剂抑制剂（药品名：达菲林，由法国益普生公司生产，用法：皮下注射，1 mg/d）。在患者月经周期的第2 至第3 天，或其前次月经周期的第21 天、排卵后第7 天，或对其进行药物预处理的第18 至第20 天，开始为其注射GnRH 激动剂，直至其达到垂体降调节的标准（E2＜183.5 pmol/L，LH ＜5 IU/L，卵泡刺激素＜5 IU/L，子宫内膜厚度≤5 mm，且无卵巢功能性囊肿）。同时对患者进行阴道B 超检查，了解其窦卵泡的数量及子宫内膜的基础状态。患者若未达到垂体降调节的标准，2 天后对其进行复测，直至其达到垂体降调节的标准后，再开始为其加用Gn，促进其卵泡的生长。Gn 的启动剂量为100 ～300 IU/d，需根据患者的年龄、BMI、卵巢反应性及卵巢储备确定其Gn 的具体剂量。用药4 ～5 d 后，根据患者卵泡的发育情况及激素的水平调整其Gn 的剂量，直至HCG 扳机日。对两组患者均进行B 超检查，当其至少有3 个卵泡的直径≥17 mm，或有2 个卵泡的直径≥18 mm，且至少有60%卵泡的直径≥15 mm 时，在检查的当晚扳机。用5000 IU 的HCG 或0.25 mg 的重组HCG 扳机，在扳机36 h后为患者取卵。需要注意的是，因两组患者的获卵数均超过15 枚，存在发生中重度OHSS 的风险，故取消对其进行胚胎新鲜周期移植的计划。对于年龄在35 岁以下的患者，若第3天其优质胚胎的数量≥2 ～4 枚，建议对其进行全囊胚培养后再进行胚胎冷冻。在胚胎的复苏周期，对两组患者均进行人工周期内膜准备。采用达芙通、雪诺酮或黄体酮或安琪坦等药物对两组患者进行黄体支持，直至其完成胚胎移植后2周，对其进行验孕。患者若妊娠，则继续为其用药至孕10 周。

1.3 观察指标

治疗结束后，对比两组患者相关的临床数据（包括Gn的用量、Gn 的使用天数、获卵数、受精率、优质胚胎率及冷冻胚胎数）、中重度OHSS 的发生情况及临床妊娠结局（包括移植胚胎数、囊胚率、临床妊娠率、胚胎种植率及流产率）。受精率（%）=受精卵数/总获卵数×100%。优质胚胎率（%）=优质胚胎数/ 正常受精卵裂胚胎数×100%。囊胚率（%）=形成囊胚数/ 囊胚培养胚胎数×100%。临床妊娠率（%）=临床妊娠周期数/ 移植周期数×100%。胚胎种植率（%）=着床胚胎数/ 移植胚胎数×100%。流产率（%）= 流产周期数/ 临床妊娠周期数×100%。临床妊娠：指进行移植术后28 d，对患者进行B 超检查的结果可见其宫腔内有孕囊。流产：指在孕28 周前发生的流产。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0 统计软件对本次研究中的数据进行分析，计量资料用均数± 标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（%）表示，采用χ² 检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者相关临床数据的对比

与激动剂组患者相比，拮抗剂组患者Gn 的用量及使用天数均较少，P＜0.05。两组患者的获卵数、受精率、优质胚胎率及冷冻胚胎数相比，P＞0.05。详见表1。

表1 两组患者相关临床数据的对比（± s）

表1 两组患者相关临床数据的对比（± s）

指标 激动剂组（n=60） 拮抗剂组（n=60） P 值Gn 用量（mg） 1780±30.5 1350±20.6 0.006 Gn 使用天数（d） 12.2±1.2 10.6±1.3 0.002获卵数（枚） 21.3±2.3 20.1±2.0 0.056受精率（%） 73.5±2.3 72.3±2.6 0.125优质胚胎率（%） 60.5±4.6 59.6±4.2 0.362冷冻胚胎数（枚） 6.8±1.2 7.1±1.3 0.053

2.2 两组患者中重度OHSS 发生情况的对比

拮抗剂组60 例患者中重度OHSS 的发生率为8.3%（5/60），激动剂组60 例患者中重度OHSS 的发生率为16.7%（10/60），二者相比，P＜0.05。

2.3 两组患者临床妊娠结局的对比

两组患者的移植胚胎数、囊胚率、临床妊娠率、胚胎种植率及流产率相比，P＞0.05。详见表2。

表2 两组患者临床妊娠结局的对比

3 讨论

卵巢高反应是指在用辅助生殖技术促排卵的过程中，患者的卵巢对常规剂量的Gn 较为敏感所出现的反应。出现卵巢高反应的患者主要的临床表现为血清E2的水平较高、多个卵泡募集和发育、类固醇类指标异常增高等。

目前，临床上对如何定义卵巢高反应尚未达成共识。主流观点认为，当患者在扳机日出现血清E2的水平＞3000 pg/mL（或＞5000 pg/mL），或其获卵数＞15 枚，均可认定其发生卵巢高反应[4]。研究发现，为发生卵巢高反应的患者选择合适的超促排卵方案可有效地减少其OHSS 的发生。GnRH 激动剂长方案具有使用后患者卵泡发育的同步性好、妊娠结局优、临床应用时间长等特点，是最为成熟的促排卵方案，也是发生卵巢高反应的患者首选的治疗方案[5]。但使用该方案后，患者OHSS 的发生率较高，尤其是进行新鲜周期移植的患者。这类患者若发生迟发性OHSS，可对其妊娠结局造成较大的影响，严重者甚至需终止妊娠。

近年来，GnRH 拮抗剂方案成为辅助生殖技术领域研究的热点。该方案具有应用的人群广、用法简单、Gn 的用量少、使用的天数短等优点。但该方案在我国的应用时间较短，尚处于积累临床经验的阶段。研究发现，为用辅助生殖技术进行超促排卵的患者应用GnRH 拮抗剂方案后，其可产生Gn 拮抗效应，但不产生垂体过度抑制作用，故可降低其OHSS 的发生率。不过，应用GnRH 拮抗剂方案后，患者卵泡发育的同步性较差，需具有一定临床经验的医生把握好Gn 的启动剂量，以免使其发生卵巢高反应或卵巢反应不良。另外，随着胚胎玻璃化冷冻技术的发展，可利用GnRH 拮抗剂方案结合全胚冷冻技术择期对患者进行复苏周期移植，使其获得与使用GnRH 激动剂长方案相当的临床妊娠结局。

本次研究的结果证实，用GnRH 拮抗剂方案对接受IVF-ET/ICSI 的过程中出现卵巢高反应的患者进行治疗可减少其Gn 的用量和使用天数，降低其中重度OHSS 的发生率，且不影响且临床妊娠率。