下肢动脉支架内再狭窄的腔内治疗研究进展

陈冰宜 李 延 蔡 惠 陈晋星 侯家玄 李佳言 王晓艳 禄韶英

西安交通大学第一附属医院血管外科，陕西 西安 710061

近年来，随着腔内技术的不断发展，支架技术以其微创、疗效明确、患者痛苦小、恢复快等优势在股腘动脉闭塞性疾病中的应用逐渐广泛。但支架内再狭窄（instent restenosis，ISR）作为下肢血管腔内支架置入术后的常见并发症，严重影响患者的治疗效果和预后。近期研究显示，金属裸支架（bare metal stent，BMS）置入后一年通畅率为88.6%，两年通畅率为74.6%，药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）疗效优于BMS，一年通畅率与两年通畅率分别为91.0%与78.8%[1]，仍有部分患者发生ISR，因此发展可降低ISR的治疗方法，提高术后近远期通畅率，具有重要意义。ISR的治疗方式包括药物治疗、腔内治疗、开放手术及必要时的杂交手术，本文总结国内外文献针对腔内治疗方式的不同策略及新技术应用进行综述，以期为临床工作中的选择提供理论上的建议。

1 ISR的病因及病理生理过程

控制ISR发生的危险因素对于预防ISR具有指导意义。目前发生ISR病因，如外周病变动脉管径测量不准确导致支架选择不合理发生ISR[2]；低压展开或广泛的血管钙化会导致支架扩张不足发生ISR；支架过硬、柔顺性差及自膨支架持续扩张等导致支架过度扩张发生ISR；支架断裂会引发局灶性ISR或局部血栓形成[3-4]；支架移位、定位不良或术后短缩会在支架段的边缘留下特征性“糖果包裹物”样外观，并且由于支架相关边缘剥离，不良内皮化和随后动脉粥样硬化斑块增生而会导致ISR；DES的发展与应用导致的耐药性与局部超敏反应也可能会导致ISR[5]。但相较于BMS，DES的再狭窄率已极大降低[6]，但由于患者依从性较差，不遵医嘱按时服药、不戒烟时也会引起ISR发生；支架置入前的血管准备也同样重要，通常使用优化的球囊扩张技术或减容手段进行血管准备，当血管准备不良时可能会导致ISR。一项基于数据库的分析显示，下肢闭塞性动脉硬化患者经腔内治疗后发生ISR是多种危险因素共同参与的结果，糖尿病、高脂血症、高血压、泛大西洋协作组织（TransAtlantic Inter-Society Consensus，TASC）分型为C、D型、严重肢体缺血、术后未服用西洛他唑是发生腔内治疗后再狭窄的独立危险因素[7]。

了解ISR的病理生理过程对其治疗非常重要。ISR的病理生理过程为当血管内行腔内治疗如血运重建等会损伤动脉壁引起急性血栓和炎性级联反应，从而激活内膜和间质平滑肌细胞的增殖和迁移，随着急性至慢性炎性反应进展，内膜增生进一步伴有细胞外基质分子的积累，如胶原和蛋白多糖，导致支架周围的血小板和纤维蛋白沉积导致炎性反应和内膜增生，从而导致晚期管腔丢失。由于广泛的组织损伤和持续的轴向拉伸，支架会在动脉内膜和中膜层之间引起广泛的胶原积累进而形成ISR[8]。因此，ISR治疗的方式主要在于抑制内膜增生，重新开通管腔。另外靶血管直径也会影响血管再狭窄的程度，在不同类别的支架中，其影响程度也有差别。

2 ISR的分级与诊断

Tosaka等[9]在血管造影时根据目测结果对ISR病变进行了分级，Ⅰ级ISR为局灶性，病灶长度≤50 mm，包括位于支架主体，支架边缘或这些部位组合的病变；Ⅱ级ISR为弥散性，病灶长度＞50 mm，包括支架部位和边缘的病变；Ⅲ级ISR是完全性病灶。这种分级方法也是目前研究ISR病变的常用方法。

通常，临床上采用超声或血管造影进行ISR诊断，血管造影不仅可以确定ISR的严重程度，而且可以确定其形态学模式[10]。电子计算机断层扫描血管成像作为一项迅速而准确且无创伤性的影像学检查手段，也广泛应用于下肢动脉支架内再狭窄的检测。

3 ISR的腔内治疗

3.1 球囊血管成形术

既往BMS和DES置入后发生ISR的首选初始干预为球囊血管成形术，但球囊血管成形术的缺点是会发生急性血管闭合和后期再狭窄。临床上，多项研究比较了普通球囊血管成形术与其他腔内治疗的疗效发现，单纯使用普通球囊血管成形术治疗ISR的疗效不佳。如Kinstner等[11]对74例ISR患者进行临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）发现，单纯球囊血管成形术组的一年通畅率仅为13.4%，低于药物涂层球囊组的40.7%。一项Meta分析显示，随访1年单纯球囊血管成形术治疗的患者需要接受靶病变血运重建（target lesion revascularization，TLR）的概率及复发性ISR都高于药物涂层球囊组[12]。

3.2 切割球囊和棘突球囊

切割球囊早期是用于经皮冠状动脉介入治疗，其结合了传统非顺应性球囊的特点和先进的显微外科手术。基于先切开再扩张的理念，允许可控的剥离，减少血管拉伸和血管损伤，避免了造成动脉粥样硬化斑块的不受控制破坏[13]。与普通球囊的钝性、无序扩张相比，切割球囊能以较低的压力获得充分“定向”扩张，对血管内膜撕裂小，因而对血管损伤小，减少反应性平滑肌细胞增殖，降低再狭窄率。Chen等[14]比较69例分别使用切割球囊和普通球囊治疗ISR患者的3个月和6个月随访结果，切割球囊组3个月和6个月的再次狭窄率分别为15%和18%，低于普通球囊成形术后的38%和43%，表明切割球囊成形术治疗ISR是安全有效的，还可减少血管损伤。

棘突球囊是一种新型的球囊导管，其可对钙化病变血管进行扩张，形成安全有效的切痕（斑块破裂），可减少对正常组织的损伤，并具有降低血管破裂的可能性。棘突球囊通过在球囊近端至远端增加3条特质尼龙棘突，使其能更好嵌入斑块，使斑块出现裂缝，然后通过球囊扩张可产生三个血管内切口，由于这项独特的特性，棘突球囊可以在球囊扩张过程中减少圆柱应力，并在不分离血管壁的情况下获得较大的管腔增益[15-16]，同时可以最大程度避免了球囊滑脱。Takano等[17]报道了1例独立使用棘突球囊治疗药物涂层球囊支架置入后再狭窄的患者，术前、术后使用光学相干断层成像术对管腔进行扫描，发现术后病灶部位管腔面积较术前明显增加。棘突球囊可以获得优良的管腔直径，后续需要进行长期的研究来评估这项新技术的疗效。

3.3 药物涂层球囊

ISR发生后采用药物涂层球囊进行再治疗，由于球囊表面涂有细胞毒性化学物质（如紫杉醇），可降低复发性再狭窄。Kayssi等[18]对263例患者的临床RCT研究显示，与普通球囊治疗ISR相比，药物涂层球囊治疗12个月的再次TLR发生率和复发性再狭窄发生率更低；在12个月的随访中，药物涂层球囊对外周动脉疾病改善更好；但在24个月的随访中，药物涂层球囊和普通球囊的截肢率和病死率没有明显差异。一项纳入3个临床RCT的Meta分析显示，经过12个月随访，与单纯球囊扩张相比，药物涂层球囊治疗的患者TLR和复发性ISR的风险较低，且对于高风险患者，如糖尿病患者、潜在病变较长或钙化、血管较小或完全闭塞的患者，药物涂层球囊的疗效也没有减弱[19]。

3.4 准分子激光治疗

准分子激光的应用时间较长，1992年就已被美国食品药品管理局批准用于经皮介入治疗缺血性动脉疾病[20-21]。准分子激光设备不是简单地破裂斑块和扩张血管[22]，通过光纤传输激光能量到达病灶区域，使斑块物质的分子键破坏变成气态（汽化）[23]。一项大型单中心回顾性研究报告使用准分子激光斑块切除术治疗外周动脉疾病患者的长期临床疗效显示，准分子激光斑块切除术通过消减斑块和动脉粥样硬化，以及血栓汽化的特性获得良好临床疗效，是治疗外周动脉疾病的一种安全有效的辅助手段[24]。Armstrong等[25]比较135例ISR患者进行单纯准分子激光治疗与单纯球囊治疗的一年与两年周期性再狭窄与闭塞的发生率，发现单纯准分子激光治疗的患者一年及两年周期性再狭窄与闭塞的发生率更低，表明单纯准分子激光治疗相比单纯的球囊血管成形术在治疗ISR时可以有效降低复发与闭塞风险。

3.5 DES

早期的DES会增加一年后支架内血栓形成风险，而第二代DES结合紫杉醇和聚合物，使药物可以在12个月内缓慢洗脱，可避免支架内血栓形成风险[26]。Kang等[27]对比了药物涂层球囊与第二代DES对ISR的疗效发现，两者临床效益相当。一项研究比较了使用西罗莫司洗脱支架与血管内近距离放射治疗BMS置入后再狭窄的疗效显示，西罗莫司洗脱支架治疗再狭窄的临床和血管造影结果优于血管内近距离放射治疗[28]。与仅使用BMS和/或单纯球囊血管成形术相比，使用DES进行血管内介入治疗可以有效改善外周动脉疾病患者的临床疗效、生活质量及有成本效益前景[29]。对于需要再次干预的西罗莫司洗脱支架再狭窄患者，Mehilli等[30]比较了重复植入西罗莫司洗脱支架和紫杉醇洗脱支架的结局，发现使用重复的西罗莫司洗脱支架治疗和改用紫杉醇洗脱支架治疗均具有同等的疗效和安全性。DES虽然改善了患者的预后，但仍具有一定局限性。这些限制可能来自于药物洗脱、持久聚合物涂层或支架继发的延迟内皮化、局部血管过敏和内皮功能障碍等[31]。除此之外，昂贵的成本也限制了再置入DES在治疗ISR中的应用。

3.6 血管内近距离放射治疗

早期，临床常用低剂量深部X线放射治疗皮肤瘢痕过度增生及瘢痕瘤。放射肿瘤学家与心血管介入治疗专家联合研究血管腔内低剂量放射治疗，用以抑制冠状及周围动脉内膜的增生和再狭窄。近年来，血管内近距离放射治疗已有了明显进步与发展。

支架置入的不良结果主要是由于支架内新生内膜细胞增殖所致。血管内近距离放射治疗通过向缺血再灌注区进行辐射抑制支架内的新内膜形成[32]，这种治疗在预防ISR具有新前景。Wolfram等[33]对33例患者在经皮腔内血管成形术或支架置入术后进行了血管内近距离放射治疗，结果显示只有4例患者发生了新内膜增生引起的ISR，该研究结果支持血管内近距离放射治疗对预防长段股腘动脉支架置入后ISR的有效性。另一项RCT显示，血运重建后进行血管内近距离放射治疗相较于单纯血运重建6个月后再狭窄率明显降低，但5年的随访结果表明，尽管经皮腔内血管成形术联合血管内近距离放射治疗的再狭窄复发时间明显延迟，但两组的5年复发率是相当的，表明血管内近距离放射治疗可以延迟再狭窄，但不能彻底抑制再狭窄的发生[34]。除此之外，由于辐射安全问题及3年后边缘再狭窄和疗效晚期丧失（晚期再狭窄）的发生，血管内近距离放射治疗的广泛应用也受到限制[35-36]。

3.7 生物可吸收支架

2014年，Deora等[37]在1例DES后发生ISR患者的治疗中应用了生物可吸收支架，证明了生物可吸收支架的可行性与实时疗效。生物可吸收支架作为一种临时支架可以使血管重建到其自然的解剖形态，并克服慢性炎性反应、超敏反应和血栓形成前状态。生物可吸收支架材料为防止血管塌陷和维持管腔开放提供暂时的物理支撑，但在血管重塑后消失[38]。生物可吸收支架的开发是复杂的，因为其也是一个药物传递系统，在这个系统中，最佳的药物浓度应该传递到局部组织，过量的药物沉积可能会损害内皮恢复。有效支架的设计需要综合考虑最佳降解状况、输送能力和血管生物相容性。生物可吸收支架技术很有前途，材料设计的改进、更薄的支架平台、最优的吸收时间和药物释放动力学可以帮助其成功降低晚期并发症的发生率[39]。

3.8 联合治疗

在面对复杂的ISR时，单一的腔内治疗手段可能无法取得满意的疗效，因此临床上通常采用联合治疗，如激光联合普通球囊、激光联合药物涂层球囊等。

Kokkinidis等[40]回顾性研究了78例股腘动脉Tosaka Ⅱ型与Ⅲ型ISR的治疗，发现准分子激光治疗联合药物涂层球囊治疗复杂股腘动脉支架内再狭窄（femoropopliteal in-stent restenosis，FP-ISR）安全有效。与激光联合单纯球囊相比，激光联合药物涂层球囊可以改善12个月的TLR率，并且有降低再闭塞率的趋势。另外一项双中心回顾性队列研究比较激光斑块切除术联合药物涂层球囊与激光斑块切除术联合球囊血管成形术对FP-ISR的治疗效果，两组患者两年通畅率分别为45%与24%，证明药物涂层球囊联合激光斑块切除术可改善两年再狭窄率[41]。

德国一项RCT纳入252例DES后发生ISR患者，比较球囊扩张前使用棘突球囊预扩张的与单纯球囊扩张的疗效，研究主要终点是6～8个月的随访血管造影显示节段内直径狭窄率；与单纯球囊扩张相比，棘突球囊预扩张后节段内直径狭窄发生率明显较低。对于出现DES后发生ISR的患者，使用棘突球囊进行预扩张可以降低球囊扩张治疗的再狭窄率[42]。

Hirose等[43]比较23例ISR患者棘突球囊扩张前使用准分子激光与单纯使用棘突球囊的临床安全性与6个月疗效，随访中发现两组患者TLR的发生情况类似，但准分子激光联合棘突球囊组晚期管腔丢失明显更低，表明棘突球囊扩张前使用准分子激光是一种安全可行的治疗ISR的技术，与单纯使用棘突球囊扩张相比，其再狭窄的复发率相对较低。准分子激光的预处理可降低棘突球囊扩张压力，疗效优于单纯棘突球囊治疗。准分子激光联合药物涂层球囊可有效抑制内膜增生，提高远期通畅率，且能减少药物涂层球囊扩张时造成的动脉夹层。这种治疗手段也正逐步成为ISR治疗的主要趋势。此外，开放手术与杂交手术在ISR的治疗中也有一定的应用，本综述不做具体描述。

4 小结

在实际的临床工作中，ISR的治疗方式选择通常受限于费用、器械及患者的依从性。而且各项用于ISR的治疗策略的高水平证据有限，在这种情况下，治疗ISR的最佳策略仍存在争议。目前，单纯球囊血管成形术治疗ISR的疗效有限，切割和棘突球囊治疗ISR的临床应用与试验结果相对较少，而准分子激光、药物涂层球囊与DES疗效良好。血管内近距离放射治疗可以延迟再狭窄，但由于辐射安全与晚期管腔丢失明显导致应用受限。生物可吸收支架目前的应用较少，缺乏大型的临床试验来验证其疗效与安全性。当ISR病变较为复杂，单一的腔内治疗手段无法取得满意的疗效时，联合两种腔内治疗手段可获得满意疗效。

在现有的ISR治疗中，多为回顾性研究，随访时间较短，且研究受限于纳入病例数。除此之外，由于具体治疗策略的选择是由主管医师与术者自行决定的，因此存在选择偏倚。目前，ISR仍是一个具有挑战性的临床问题，未来需要更多的多中心大型前瞻性研究来对比各种治疗策略的优劣。