急性主髂动脉闭塞症的溶栓治疗

杨 洋 陈作观 刁永鹏 李拥军

北京医院血管外科/国家老年医学中心/中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730

主髂动脉闭塞症（aortoiliac occlusive disease，AIOD）是指肾下腹主动脉及髂动脉狭窄或闭塞引起的下肢和/或盆腔组织和脏器缺血性疾病，根据病情进展的快慢可分为急性和慢性AIOD，临床表现为臀肌或下肢的活动后疼痛，即间歇性跛行，其他并发症还包括坏疽、下肢截肢、阳痿、心血管并发症，严重者会导致死亡[1-2]。AIOD的常见病因是动脉粥样硬化，其他少见病因包括血栓闭塞性脉管炎或大动脉炎等[1,3]。截至2010年，全球有2.02亿人患有外周动脉疾病（peripheral arterial disease，PAD），且仅在21世纪初的第一个十年就增加了23.51%的患者[4]。随着年龄的升高，PAD的发病率逐年增长，尤其是超过60岁患者PAD的发病率增长速度明显加快，据估计，2000—2020年，中国PAD的发病率增加了39.71%，即从2000年的2944万例患者增加到2020年4113万患者[4]。而根据不同的研究显示，30.0%～52.8%的病例会进展为AIOD[5-6]。以泛大西洋协作组织共识Ⅱ（Trans-Atlantic Inter-Society Consensus Ⅱ，TASCⅡ）分型标准为主的指南强调开放式手术重建血运，推荐主动脉-双股动脉旁路移植术用于治疗TASCⅡ分型为 C、D型的病变[7]。但是手术治疗可能会导致患者在术后面临严重的并发症，尤其是对于有较多合并症的患者，手术治疗将导致更高的病死率、术后出血发生率和后遗症等。因此，临床倾向于选择具有微创特点的血管内治疗[8]。在2017年，欧洲心脏病学会和欧洲血管外科学会联合推出了外周动脉疾病的诊治指南，并推荐血管内治疗作为主髂动脉狭窄或闭塞节段少于5 cm患者的首选治疗方式[9]。

目前，常用的血管内治疗方式包括血管成形术、支架植入术、机械取栓治疗和溶栓治疗等，这些治疗方式无绝对的适应证，且少有文献直接对所有血管内治疗的优劣进行比较，因此，大多数治疗方案的选择主要依据患者的病情及术者的经验。溶栓是一种常用的血管内治疗方式，在早期开通血管、恢复血流、减少并发症方面具有显著优势。

1 导管内溶栓

1.1 溶栓药物

溶栓剂的选择经过了多代的演变，第一代药物包括链激酶和尿激酶，第二代药物包括人重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）和尿激酶原，第三代药物包括瑞替普酶、替奈普酶（tenecteplase，TNK）和葡萄球菌激酶[10]。理想的溶栓剂应对靶血栓内的纤溶酶原具有选择性，从而避免潜在的出血并发症发生。然而，链激酶由于对纤维蛋白缺乏特异性，具有较高的出血风险，且血栓清除时间较长，故链激酶用于AIOD的治疗已越来越少[11]。rt-PA是一种丝氨酸蛋白酶，可在血栓附近催化纤溶酶原转化为纤溶酶，然后纤溶酶裂解纤维蛋白，从而分解或溶解血栓[12]。Robertson等[13]对5项随机对照试验进行了分析，共涉及687例有一系列临床症状的患者，结果显示，行动脉内rt-PA治疗的血管通畅率高于动脉内链激酶或静脉内rt-PA；在外周动脉闭塞患者中，使用尿激酶患者与使用rt-PA患者的30 d保肢率和出血风险无明显的统计学差异，而与行动脉内rt-PA溶栓的患者相比，行静脉内rt-PA溶栓治疗、行动脉内链激酶溶栓治疗的患者出血的发生风险更高。Hull等[14]评估了瑞替普酶在PAD中的溶栓作用，共36例患者40条肢体接受治疗，其中，19例患者单独使用瑞替普酶（0.5 U/h）进行治疗，21例患者使用瑞替普酶（0.5 U/h）和阿昔单抗[0.250 mg/kg推注加0.125 g/（kg·h）]输注12 h治疗；治疗6个月时，患者的无截肢生存率为78%，主要并发症包括大出血（20%）和颅内出血（2.5%），且与纤维蛋白原水平下降情况具有相关性；并发症与输注时间或阿昔单抗的使用情况无关。由此认为，阿昔单抗和瑞替普酶在PAD的治疗中显示出改善早期结果的趋势。有研究评估了TNK在PAD中的溶栓作用，37例患者（15例男性，22例女性）的43条连续肢体因急性下肢缺血接受治疗，其中，采用 0.250 mg/h的TNK进行输注治疗的22条肢体为第1组，采用0.125 mg/h的TNK进行输注治疗的21条肢体为第2组，结果显示，用0.250 mg/h和0.125 mg/h的TNK输注治疗急性下肢缺血具有相似的成功率和并发症发生率，并发症与初始TNK推注剂量、阿昔单抗治疗情况和纤维蛋白原水平下降情况有关，初始TNK推注剂量应限制在 1.5 mg以内[15]。尽管在药理学方面，第三代药物比第二代药物更不易造成出血并发症，但在临床效果方面，第三代药物是否优于第二代药物仍然存在争议[16]。

1.2 溶栓方法

以下方式被验证有效且推荐，包括连续输注、推注（弹丸式）、逐步输注、分级输注和动力脉冲喷雾（power-pulse spray，P-PS）技术[16-18]。最简单和最常用的方法是连续输注，溶栓剂可通过多侧孔导管缓慢输注。推注（弹丸式）是指在闭塞未开通时输送单一的高浓度溶栓剂，然后开始连续输注。有研究表明，在开始缓慢、连续输注尿激酶或rt-PA前，大剂量血栓内推注可缩短AIOD的治疗时间[19-20]。逐步输注是指最初在血栓近端部分输送溶栓剂，随着血栓开始溶解，操作者将导管逐步推向病变的远端。分级输注时，在手术的第1个小时内给予高剂量的药物以实现更短的手术时间，随后药物输注浓度随着时间的增加而逐渐减低。P-PS是将溶栓剂强制注射至血栓中，机械性地粉碎血栓，并增加可用于纤溶酶原激活剂作用靶点的技术。P-PS最大限度地结合了化学溶栓和流变血栓切除术的优点，并最大限度地减少了缺点。与单一疗法相比，P-PS的优势在于能够更快速地重建血运、减少全身溶解暴露和出血并发症，同时促进化学溶栓和流变血栓切除术的作用[18]。连续输注所需的手术时间最短，如果无立即进行血运重建的指征，连续输注是一个合适的选择，在低剂量和缓慢输注溶栓剂12～24 h后，第2天可以行对照血管造影检查观察溶栓效果。连续输注所需的手术时间最短，如果无立即进行血运重建的指征，连续输注是一个合适的选择，在低剂量和缓慢输注溶栓剂12～24 h后，第2天可以行对照血管造影检查观察溶栓效果。但当目标是以更少的溶栓时间和剂量暴露为急性缺血部位提供快速血运重建，减少出血并发症，缩短手术和住重症监护室的时间，减少医院资源利用率和成本，并改善溶栓临床结果时，P-PS可能是首选的治疗方法[18]。

2 外周动脉疾病溶栓治疗状况

20世纪90年代中期，3个大型的多中心随机试验对溶栓治疗与手术的疗效进行了比较。罗切斯特研究共纳入114例患者，采用尿激酶溶栓治疗和手术治疗的患者各57例，结果显示，治疗1年后，行尿激酶溶栓治疗患者的无截肢生存率为75%，高于行手术治疗的52%，并且动脉内溶栓治疗可降低院内心肺相关并发症的发生率[10]。在手术与溶栓治疗下肢缺血（surgery versus thrombolysis for ischemia of the lower extremity，STILE）试验[21]中，393例急性血栓栓塞患者随机接受导管接触性溶栓术（catheter directed thrombolysis，CDT）或手术治疗。治疗第1个月，导管溶栓组和手术组患者的大并发症（致死性出血、脑血管意外、心肌梗死等）发生率相似（20.6%vs16%，P＝0.266）；治疗第6个月，两组患者的大截肢（膝以下及膝以上）率相似（11.8%vs10.6%，P＝0.87），两组患者的病死率亦无明显差异（16%vs12%，P＝0.54）；与开放手术相比，CDT的创伤更少。在溶栓或外周动脉手术（thrombolysis or peripheral arterial surgery，TOPAS）试验[22]中，共544例患者被随机分为A组（通过手术治疗进行血运重建）和B组（采用rt-PA溶栓治疗），结果显示，B组在血栓溶解和血运重建方面的效果更佳，且大出血事件的发生率较低。Darwood等[23]对5项关于手术和溶栓效果对比的研究进行分析，结果显示，治疗1个月、6个月、12个月时，两种治疗方法的无截肢生存率相同，接受溶栓治疗患者后续所需的干预较少，但是，治疗1个月内，接受溶栓治疗患者的严重出血风险增加。因此，溶栓治疗对早期AIOD有益，可以改善患者预后，并减少后期干预，但需要警惕溶栓相关的风险，注意患者是否存在溶栓禁忌证。

3 AIOD溶栓的临床新方向

3.1 血管内联合治疗

血管内联合治疗将有助于减少长期暴露于溶栓剂的成本和并发症。Urbak等[24]比较了CDT（138例）与CDT联合血管内治疗（或开放手术）对PAD的临床疗效；治疗30 d，CDT组患者的通畅率为68%，低于CDT联合治疗组（97例）的87%；主要术后并发症为出血，其中大出血患者8例（3%），且所有接受CDT治疗的患者在治疗第3天时出血风险达到最高。CDT与CDT联合治疗组大出血发生率（3%相对于文献报道的0.78%～13.00%）总体较低，可能与医院对CDT治疗的限制性更强及观察出血时能够快速终止CDT有关。总的来说，对于开始治疗时无不可逆性缺血损伤的患者，接受CDT联合血管成形术（有或无支架）治疗的通畅率明显优于单独接受CDT治疗。

郑延波等[25]探讨了CDT联合经皮血管腔内成形术治疗AIOD的疗效，术者采用了导丝试探性插入血栓内-CDT-导丝深入-CDT的循环模式，逐步开通闭塞段，随后再行球囊扩张术和支架植入术。结果显示，术后5年，患者的血管开放率和行再次介入治疗后的血管开放率分别为66%和79%；术后10年，患者的血管开放率和行再次介入治疗后的血管开放率分别为46%和55%。因此，采用CDT联合经皮腔内血管成形术（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）治疗AIOD具有成功率高、创伤小、再狭窄率低的优点。

牛国浩等[26]探讨了PTA联合溶栓治疗对主髂动脉狭窄或闭塞患者踝肱指数的影响，PTA联合溶栓治疗组（50例）先给予PTA治疗，手术完毕后经静脉泵给予尿激酶注射液50～100万U/d溶栓治疗，传统外科手术治疗组（50例）采用开腹手术治疗。结果显示，PTA 联合溶栓治疗组的手术时间、术中出血量、下床时间、住院时间等指标明显优于传统外科手术治疗组，且PTA 联合溶栓治疗组并发症发生率明显低于传统外科手术治疗组 （χ2＝6.061，P＝0.019）。因此，PTA 联合溶栓治疗可有效减少患者手术创伤及并发症，有利于患者机体恢复及近期疗效提高。

目前，血管内联合治疗主要用于PAD或下肢动脉急性缺血的治疗，并以此衍生出了多种组合，如旋转血栓切除术联合CDT、经皮腔内血管成形术联合CDT等[27-28]。血管内联合治疗是未来AIOD治疗的一个研究方向。

3.2 动脉快速溶栓

Ascher等[29]创建了一种动脉快速溶栓（fast-track thrombolysis protocol for arteries，FTTP-A）治疗方案，其作用是在第一次溶栓期间实现再通并减少总的治疗时间，流程包括在超声引导下利多卡因局部麻醉、整个靶段的动脉造影、闭塞动脉段的药物机械血栓切除术、沿闭塞段输注rt-PA、血栓球囊浸渍，以及（如果由于动脉内残留血栓或明显狭窄而发生血流阻抗）在球囊血管成形术和溶栓治疗难治的显著狭窄区域（狭窄面积≥30%）放置支架以确保足够的管径、口服抗凝治疗；共42例患者接受了初级FTTP-A治疗（共行50次FTTP-A），结果显示，单次FTTP-A在34例患者中成功实现缺血部位的血运重建，其余8例患者需要接受一次额外的治疗；34例患者需行动脉支架置入术，且在FTTP-A治疗期间，无患者再次出现血栓。因此，对于治疗AIOD，FTTP-A是一种安全、有效、具有成本效益的方案。

3.3 超声联合溶栓治疗

目前，已有一些研究建议将低剂量溶栓与对比增强超声检查联合用于治疗急性外周动脉血栓形成。用于超声的造影剂由微型充气气泡组成，这些气泡在暴露于超声下时会破裂，导致凝块不稳定，并使凝块表面更容易受到纤维蛋白溶解剂的影响。Ebben等[30]在猪模型上验证了此方法的安全性和有效性，结果显示，与单纯尿激酶组 （n＝4）相比，尿激酶联合造影剂微气泡组（n＝6）治疗后的动脉血流量更高，再通时间更快。Guan等[31]随后通过兔模型比较了7种治疗方法的溶栓效果，分别为单独超声组，单独尿激酶组，超声加非靶向微泡组，超声加精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列（Arg-Gly-Asp sequence，RGDS）靶向微泡组，RGDS靶向微泡加尿激酶组，超声、非靶向微泡和尿激酶组，超声、RGDS靶向微泡和尿激酶组，每组6例，发现超声、RGDS靶向微泡和尿激酶的再通时间更快，且在超声血栓检测、血流和组织学观察评估方面获得了最好的效果。Schrijver等[32]进行的多中心、随机、对照试验分析了超声治疗AIOD的安全性和可行性，共纳入21例患者，结果显示，20例接受超声治疗的患者的中位溶栓时间为26.5 h，实现了完全溶栓（＞95%的血栓被溶解），无出血并发症及死亡病例。然而该试验的局限性在于未与其他溶栓技术或方案的治疗效果进行比较，无法证实超声溶栓治疗AIOD的益处，仅分析了安全性和可行性，不过这些数据将为今后的大型、多中心、随机、对照试验提供参考依据。

4 小结与展望

经过几十年的发展，腔内治疗技术和溶栓药物取得了巨大进步，溶栓已被越来越多地用于急性AIOD的首选治疗方案或球囊成形术、支架成形术的辅助治疗方案，这是溶栓药物已研发至第三代的原因。目前，治疗手法和流程亦更加精确和规范。但是，截至2018年，还无大型的队列研究、系统综述和荟萃分析规定CDT的药物输注方式等。如何根据不同病情（急性或慢性、局部或长节段、有症状或无症状）制定最合适的治疗方案尚待进一步的临床研究和统计分析。另外，诸如旋转血栓切除术联合导管内溶栓、对比增强超声联合溶栓等方式均能够在提高再通率的同时减少并发症的发生。作为新兴技术，血管内联合治疗巨大的治疗潜力有待开发，随着进一步诊疗规范的推出，将为患者带来更大的获益。