慢性肾脏病合并外周动脉疾病2例并文献复习

张 璐 赵 波 郝清智 刘 明

1 山东中医药大学中医学院，山东 济南 250000 2 山东中医药大学附属医院周围血管病科，山东 济南 250000

外周动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）是由于下肢动脉粥样硬化狭窄或闭塞引起的一种疾病，会出现间歇性跛行、局部缺血性疼痛和坏疽等一系列影响生命体征的症状。研究表明，患有慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）的PAD患者比单独患有PAD患者的死亡风险更高[1]。CKD合并PAD的危险因素、发病机制尚不明确。本文通过探讨2例CKD合并PAD患者的病例特点和诊治经过，并结合CKD合并PAD的相关国内外文献，分析其危险因素、发病机制及治疗方案的选择。

1 病历资料

1.1 病例1

患者女，68岁，因“双足破溃2个月，加重10 d”于2021年2月1日就诊于山东中医药大学附属医院。2个月前患者因艾灸致足趾破溃，10 d前加重。既往史：2型糖尿病史30年；冠状动脉粥样硬化性心脏病史15余年；高血压病史10余年；CKD史9余年；行血液透析治疗5余年。入院症见双足破溃，双下肢发凉、畏寒、疼痛，左侧为甚，纳少，食欲不振，睡眠差，小便少，大便秘结。专科检查：双下肢皮色暗，皮温低，左足1～2趾破溃，右足4～5趾间破溃，创面干黑坏死，双下肢营养障碍征（＋），双侧肢体位置试验（＋），双足泛红试验（＋），左侧恢复时间10 s，右侧恢复时间12 s。2021年1月3日于山东省千佛山医院行实验室检查，血生化检查结果显示：肌酐776 μmol/L，尿素24.6 mmol/L。2021年2月1日于山东中医药大学附属医院行双下肢动脉血管彩色多普勒超声检查，结果显示：（1）双下肢动脉粥样硬化并斑块形成，多处狭窄、闭塞；（2）右下肢动脉血栓形成。结合以上检查和病史做出诊断：（1）下肢动脉硬化闭塞症伴坏疽；（2）CKD 5期；（3）2型糖尿病；（4）冠状动脉粥样硬化性心脏病；（5）高血压；（6）肾性贫血；（7）非ST段抬高型心肌梗死。

诊疗经过：入院后给予二级护理，低盐、低脂、低糖饮食，行血液透析治疗，每周3次；静脉滴注疏血通注射液6 ml，每日1次；前列地尔注射液10 μg，每日1次；口服阿司匹林肠溶片100 mg，每日1次；硫酸氯吡格雷片 75 mg，每日1次；皮下注射重组人促红素注射液1万单位，每周1次；口服卡维地洛片12.5 mg，每日2次；口服硝苯地平缓释片30 mg，每日1次；口服阿卡波糖片50 mg，每日1次；皮下注射精蛋白生物合成人胰岛素注射液（早12 U，晚12 U）；口服碳酸氢钠片1 g，每日3次；排除手术相对禁忌证后，分别于2021年2月5日9：00在局部麻醉下行右下肢动脉造影＋球囊扩张成形术+药物涂层球囊扩张成形术+支架植入术，于2021年2月9日9：00在局部麻醉下行左下肢动脉造影＋球囊扩张成形术＋药物涂层球囊扩张成形术，术后双侧腘动脉、双足背动脉均可触及搏动，双足缺血症状明显缓解，创面局限，病情平稳后出院。随访3个月，患者双足破溃创面愈合良好，未出现明显缺血症状。

1.2 病例2

患者女，76岁，因“右足第1、2、3趾破溃半个月余”于2021年1月31日于山东中医药大学附属医院住院治疗。既往史：慢性心力衰竭病史10余年，陈旧性心肌梗死病史10余年，高血压病史5余年，CKD病史5余年。入院症见右足第1、第2、第3趾破溃，右下肢发凉、畏寒，伴有肿胀不适，有夜间静息痛，纳差，睡眠一般，小便频，大便溏。入院后行专科检查示：双下肢皮色苍白，皮温低，右足第1趾、第2趾、第3趾破溃，右足第1趾、第2趾、第3趾紫绀，双下肢营养障碍征（＋），双侧肢体位置试验（＋），右侧为重，双足泛红试验（＋），左侧恢复时间5 s，右侧恢复时间12 s。2021年1月31日于山东中医药大学附属医院行实验室检查，血生化结果显示：肌酐371 μmol/L，尿素13.39 mmol/L，肾小球滤过率32.38 ml/min。辅助检查：2021年2月1日行双下肢动脉血管彩色多普勒超声检查，结果显示双下肢动脉粥样硬化并斑块形成，多处狭窄、闭塞。诊断：（1）下肢动脉硬化闭塞症伴坏疽；（2）CKD 5期；（3）慢性心力衰竭；（4）陈旧性心肌梗死；（5）冠状动脉粥样硬化性心脏病；（6）高血压；（7）慢性结肠炎；（8）胃食管反流；（9）甲状腺功能减退；（10）肾性贫血。

诊疗经过：入院后给予外科常规干预，一级干预，低盐、低脂饮食，予以静脉滴注疏血通注射液6 ml，每日1次；前列地尔注射液10 μg，每日1次；静脉滴注头孢曲松钠2 g，每日1次；口服阿司匹林肠溶片100 mg，每日1次；口服硫酸氯吡格雷片75 mg，每日1次；皮下注射重组人促红素注射液1万单位，每周1次；口服盐酸曲美他嗪缓释片35 mg，每日3次；口服阿托伐他丁钙片10 mg，每日1次；口服α-酮酸片2.52 g，每日2次；口服硝苯地平缓释片30 mg，每日1次；口服碳酸氢钠片1 g，每日3次。排除手术相对禁忌证后，于2021年2月1日9：00在局部麻醉下行右下肢动脉造影＋球囊扩张成形术+药物涂层球囊扩张成形术＋支架植入术，术后右下肢血运改善，缺血症状缓解。2021年2月3日无明显诱因出现胸闷、胸痛、喘憋，查B型脑利钠肽前体6155 pg/ml，肌酸激酶110 U/L，肌钙蛋白I 0.21 ng/ml，可闻及哮鸣音，考虑非ST段抬高型急性冠状动脉综合征、急性肺水肿，转入重症医学科，予以静脉滴注注射用托拉塞米，静脉泵入硝酸甘油注射液，静脉滴注丹参酮ⅡA磺酸钠等改善心功能，症状缓解后转入心内科，后因患者肌酐水平逐渐升高，病情加重，再次转入重症医学科，行持续床旁血液滤过治疗，并行气管插管辅助通气，静脉滴注托拉塞米、注射用盐酸地尔硫卓等以改善心功能，静脉滴注头孢米诺钠注射液抗感染治疗，口服阿司匹林片、硫酸氯吡格雷片以抗血小板治疗，口服α-酮酸片以改善肾功能，患者终因病情危重，于2021年3月1日临床死亡。

2 讨论

研究显示，1990—2017年PAD流行和发病病例分别至少为1.18亿人和1080万人，并导致全球51.56万人残疾[2]。近年来，PAD的患病率持续升高，给人们的生活质量和医疗保健成本带来了沉重负担。虽然多种风险因素可导致PAD，但CKD已成为重要的独立危险因素。Foley等[3]分析了医疗保险数据库中CKD患者的死亡情况，发现无CKD患者中PAD的患病率为9.6%，而CKD患者中PAD的患病率为32.6%。通过对美国肾脏系统数据库中的患者进行分析发现，CKD患者中PAD的患病率为24.9%[4]。研究表明，合并CKD的PAD患者与未合并CKD的PAD患者的院内和长期病死率、发病率、截肢率、住院时间和住院费用均出现不同程度的增多[5]。与未合并CKD的PAD患者相比，合并CKD的PAD患者死亡风险更高。

2.1 CKD合并PAD的危险因素

高龄、吸烟、缺乏运动、高血压、糖尿病和血脂异常等传统的危险因素在CKD患者PAD的发生中起着重要的致病作用。除此之外，炎性反应、促血栓形成状态、氧化应激、胰岛素抵抗和胱抑素C与CKD患者PAD的患病率升高有关[6]。研究表明，血栓前状态、糖化血红蛋白和碱性磷酸酶与CKD患者PAD的发生风险增加有关[7]。因此，可以认为CKD是PAD的强预测因子或危险因素。

2.2 CKD中PAD的发病机制

2.2.1 炎性反应和氧化应激

CKD是一种全身性炎性反应状态，炎性反应通过诱导白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6、IL-1β、IL-8、肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β、超敏C反应蛋白和纤维蛋白原等细胞因子的释放而促进心血管疾病的进展，诱导促纤维化和动脉粥样硬化血栓形成过程。CKD引起的炎性反应会加剧血管钙化和内皮功能障碍，为PAD的发生奠定基础[8]。

2.2.2 血管再生

在动脉闭塞的情况下，从现有血管再生新的血管是预防PAD缺血性表现的关键。CKD患者的循环血管内皮生长因子配体、内皮抑素及循环内皮细胞等血管生成介质水平降低，易导致合并CKD的PAD患者血管生成受损，从而加剧PAD的发展[9]。

2.2.3 尿毒症毒素

CKD患者早期积累的部分溶质对各种细胞释放毒性，被称为尿毒症毒素。硫酸吲哚酚、醋酸盐和犬尿氨酸等吲哚尿毒症毒素通过上调血管壁中的组织因子触发外源性凝血级联反应和增强血小板反应性，从而诱导血管内血栓形成。这些毒素还会产生氧化应激和炎性反应，并抑制血管生成，此种作用与促进血栓形成的作用均可能导致CKD合并PAD患者治疗后的预后不佳[10]。一项研究发现，小的水溶性分子尿毒症毒素及蛋白质结合的尿毒症毒素参与了CKD并发PAD的发生机制，清理尿毒症毒素可作为PAD的治疗靶点[11]。

2.2.4 线粒体损伤

研究表明，严重骨骼肌病的发展是PAD患者截肢和死亡风险增加的潜在机制，合并CKD的PAD患者由于骨骼肌线粒体功能受损，表现出更严重的缺血性肌病变，其特征是肌纤维横截面积减少和骨骼肌线粒体呼吸功能显著下降，CKD会导致缺血性肌肉损伤的恶化和骨骼肌严重线粒体病的发展，因此，CKD引起的线粒体损伤可加剧PAD的发展[12]。

2.3 CKD合并PAD的手术治疗

2.3.1 手术数量

通过血运重建可以改善CKD合并PAD患者肢体的缺血症状。血运重建手术包括开放性血运重建手术（open surgical revascularization，OSR）和外周血管介入手术（peripheral vascular intervention，PVI）。前者包括动脉内膜切除术、动脉搭桥术，或两者兼而有之，而后者则涉及微创技术，如球囊血管成形术、支架置入术和斑块切除术。尽管CKD患者并发PAD的概率很高，但在PAD严重程度相当的情况下，CKD患者血运重建手术开展的数量相对较少，这可能与CKD患者并发症发生率较高、身体机能或营养状况不佳、晚期伤口恢复不佳及造影剂肾病风险高等原因相关。虽然CKD患者发生PAD的概率和严重程度均较高，但仍需要更多的研究来了解这类患者血运重建手术开展数量较少的临床原因。

2.3.2 手术预后效果

尽管初级通畅率相当，但CKD合并PAD患者的手术预后效果更差。Kumada等[13]发现，与未接受血液透析的CKD患者相比，接受血液透析的CKD患者在接受OSR后截肢的风险高4.92倍，5年内生存率降低。Patel等[14]的研究发现，CKD合并PAD患者接受PVI后，截肢风险亦相对较高；术后1、3年，CKD合并PAD患者再次手术的需求增加。此外，合并CKD的PAD患者接受支架植入术后早期支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）的发生率较高，这可能与CKD患者支架内钙化结节的产生有关[15]。上述研究表明，无论是OSR，还是PVI，与未合并CKD的患者相比，合并CKD的PAD患者手术预后效果更差。

2.3.3 围手术期并发症发生风险

病例2虽然进行了外周血管介入手术，下肢血运得到了有效改善，但后续发生了心脏、肾脏相关并发症，表明CKD合并PAD患者围手术期并发症的发生风险值得重视。Xie等[16]的研究发现，与肾功能正常或肾功能轻度下降的患者相比，合并CKD的PAD患者接受PVI治疗后的死亡风险高1.57倍。O’Hare等[17]的研究发现，肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜ 30 ml/（min·1.73 m2）者比eGFR为30～59 ml/（min·1.73 m2）者术后30 d心肌梗死的发生率更高。接受血运重建手术的中度CKD患者在血管介入后插管时间更长，插管引起的风险更高。与未合并CKD的PAD患者相比，合并CKD的PAD患者冠状动脉疾病和脑血管疾病的发生率较高，心肌梗死和缺血性脑卒中的发生率更高。严重的心脑血管并发症是CKD患者接受PAD手术后围手术期并发症发生风险增加的重要原因。

2.3.4 手术方式的选择

OSR和PVI已广泛应用于PAD患者的治疗，但关于合并CKD的PAD患者手术方式的选择尚未达成共识。与PVI相比，CKD合并PAD患者在OSR后出现并发症的风险和病死率更高，但接受OSR患者的30 d保肢率更高[18]。另一项研究对严重肢体缺血的CKD患者接受OSR与PVI两种手术策略的效果进行分析，结果显示，两种手术策略的生存率和伤口愈合情况相当，但接受OSR治疗患者的病变长度更长，而接受PVI的患者心脏不良事件的发生率较高[19]。两种手术策略均有利于保肢，选择何种手术策略还应考虑病变长度和合并症的严重程度。接受血液透析的CKD患者动脉粥样硬化病变的钙化负担更高，这可能不太适合血管内治疗方法。因此，鉴于术后并发症风险及血运重建手术相关的高经济负担，应当有选择性地对接受血液透析治疗的CKD患者进行PVI治疗。鉴于PVI治疗后CKD患者预后不佳，有研究指出，可以通过其他治疗方式改善患者的预后，例如，使用高强度的他汀类药物或前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂控制血脂，使用胰高血糖素样肽-1或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂控制血糖及使用更积极的抗血小板（如阿司匹林肠溶片）或抗凝药物（如利伐沙班片）以减少血栓形成[20]。对于PAD合并CKD患者手术方式及其他替代治疗方案的选择，需要进一步研究确定，以降低此类患者的死亡风险。

总体而言，CKD合并PAD是一个日益严重的公共卫生问题，其危险因素繁多且发病机制复杂，患者手术治疗预后不佳，围手术期并发症发生风险较高，尽管血运重建技术取得了进步，但仍存在局限性，迫切需要在这一特定领域开展更多的研究。