酒精注射消融Marshall韧带治疗房性心律失常的研究进展

戈尔东 姜伟峰 刘旭

1972年Scherlag等[1]观察到Marshall静脉(VOM)起源的电活动，提示VOM 可能是心律失常的起源点之一。随后大量研究表明，VOM 与心房颤动(简称房颤)、房性心动过速(简称房速)、以及二尖瓣峡部相关的心律失常有着密切联系。近年来，在此理论基础上发展而来的VOM 酒精注射消融成为了治疗房性心律失常的新手段，相关研究不断涌现。笔者就VOM 的解剖特点，致房性心律失常的机制，以及VOM 酒精注射消融治疗的研究进展做一综述。

1 VOM 及Marshall韧带的解剖

VOM，亦称左房斜静脉，位于左房后面。DeSi mone等[2]通过解剖620例心脏标本发现，VOM 均走行于左肺静脉前方、左心耳后方，在距冠状窦口(24±4)mm 处注入冠状窦。3-F直径的探针可通入72%的VOM，通入长度为(9.3±6.6)mm。de Oliveria等[3]报道VOM 的直径为(1.38±0.38)mm。在心内膜面，左房嵴部与VOM 走行一致[4]。VOM 是胚胎时期左前主静脉的遗迹。早期，左前主静脉经总主静脉注入静脉窦。至胚胎发育第七周，这两支静脉大部萎缩，形成VOM 及左腔静脉韧带。静脉窦则发育为右心房，其左角形成冠状窦。若左前主静脉未发生退化，则形成永存左上腔静脉，该解剖变异在普通人群中的发生率约为0.5%[5]。

VOM 与心肌束(Marshall束)、自主神经束、纤维束、脂肪组织等被共同包裹于Marshall韧带(LOM)内。LOM 近段与冠状窦肌袖直接相连，中段与左外侧嵴和左肺静脉相联系，远段越过左肺静脉水平，终止于左房游离壁，通常完全纤维化。LOM 的形态存在多种变异，其远端可为盲端或插入左上肺静脉，或完全附着于心外膜[6]。Ki m 等[7]报道了LOM 内存在与冠状窦肌袖和左房游离壁相连的心肌组织，组织病理学研究显示，LOM 近端与中段存在大量心肌纤维与左肺静脉和左房的心外膜相连，构成了折返激动的解剖基质。

2 LOM-VOM 与心脏自主神经

酪氨酸羟化酶染色显示，LOM 内含有大量交感神经纤维，可能是肾上腺素能房速发生的基础[7]。动物实验报道，异丙肾上腺素可以引起LOM 区域的自发电活动，消融LOM 可以终止这种电活动并阻止房颤的发生[8]。乙酰胆碱酯酶染色显示，LOM 内同时含有丰富的副交感神经纤维，其与交感神经纤维的比例约为(12.6±3.9)∶1，消融LOM 可以恢复肺静脉和左心耳处因迷走神经刺激而缩短的有效不应期[9]。Makino等[10]研究发现，交感神经多分布于LOM与肺静脉和左房连接处，而副交感神经节多分布于LOM 与冠状窦连接处。由LOM 近端至远端，副交感神经逐渐减少。通过对犬LOM 不同部位行高频电刺诱发房颤时，所需的电压呈现明显的梯度变化，近冠状窦处最低，近左上肺静脉处最高[11]。此外，LOM 是胸腔内心脏神经节与固有心脏神经节的联系通路，其与左肺静脉下方的左下神经节的联系尤为密切，提示LOM 可能是心脏自主神经系统的重要组成部分之一[12]。

3 LOM-VOM 与心律失常的联系

动物实验和临床研究证实了LOM 与房颤、房速、二尖瓣峡部相关的房性心律失常有密切联系，其机制可归纳为以下三点：①异位触发机制。持续性房颤动物模型发现了LOM 来源的快速激动[13]。大量病例报道显示，LOM 内存在房颤异位触发灶[14－16]。Santangeli等[17]通过大规模临床统计，在1.4%的阵发性房颤，2.2%的持续性房颤和2.8%的长程持续性房颤患者中发现了LOM 来源的触发灶。②解剖联系机制。VOM 通过心肌纤维与冠状窦、肺静脉和左房游离壁相连，可以作为连接冠状窦与左肺静脉的通道，参与房颤时左肺静脉与左房的电耦合[18]。VOM 与二尖瓣峡部的解剖关系密切，可作为二尖瓣峡部相关心房扑动(简称房扑)折返环的组成部分。VOM 中段与左房侧脊间存在复杂的解剖联系，与肺静脉隔离后仍存在异位电活动和房颤复发密切相关。③自主神经机制。LOM 内含有丰富的交感神经与副交感神经，与心脏自主神经系统关系密切。异丙肾上腺素和LOM 区域的高频电刺激可以诱发房颤，且可以被艾司洛尔或阿托品阻断[11]，证明房颤的发生与LOM 内的交感与副交感神经均有关联。

4 VOM 消融治疗房性心律失常

4.1 房颤 基于LOM-VOM 与房颤的发生有着明确联系，以LOM-VOM 为目标的消融治疗成为了研究焦点。早期研究发现部分阵发性房颤患者存在肺静脉内双重电位，考虑存在LOM 来源的电活动，通过相应部位的射频消融治疗可以终止房颤[19－20]。Lee等[21]和Choi等[22]通过VOM 内射频消融，实现了阵发性与非阵发性房颤患者二尖瓣峡部与左侧肺静脉的阻断。但由于VOM 的解剖差异，导管进入VOM的成功率不一，且VOM 及冠状窦内射频消融存在损伤冠状动脉回旋支的风险。

2009年，Valderrabano等[23]开始探索VOM 酒精注射消融治疗房颤的可行性。先期于15只犬为对象进行的动物实验中，VOM 无水酒精注射形成了二尖瓣环、左房后壁和左肺静脉新月形瘢痕，且使迷走神经刺激后左房缩短的有效不应期恢复正常。随后的临床实验中，6例患者成功实施了VOM 置管与无水酒精注射，在左下肺静脉前方的左房后壁形成了大片低电压区，其中4例患者直接实现了左下肺静脉电位隔离。手术过程中，所有患者均未出现急性血流动力学改变，静脉血酒精浓度无法检出。进一步研究显示，VOM酒精注射可以显著减少左下肺静脉隔离的时间，所有患者术后3个月的心脏超声随访均未发现异常[24]。这两项研究验证了VOM 酒精注射消融的可行性与安全性。

随后，更大规模的研究相继展开。Dave等[25]对54例肺静脉前庭隔离术后复发的房颤和不典型房扑患者进行电生理标测，均发现了VOM 电位，但是VOM 与肺静脉传导的恢复关系不大。然而VOM 酒精消融在部分患者中可以实现肺静脉的再次阻断，其成功率取决于VOM 的解剖形态与肺静脉传导恢复的特点。同时VOM 酒精消融终止了2例VOM-左下肺静脉相关的房速。为了进一步证实VOM 对于房性心律失常的意义，Chugh等[26]对56例房颤患者行冠状窦起搏，发现18例存在VOM-肺静脉连接，VOM 酒精注射或射频消融可实现左下肺静脉隔离。由于VOM 可能是房颤的触发灶，Keida等[27]报道了不进行肺静脉电隔离，单纯采用VOM 酒精注射终止阵发性房颤的病例，且术后8个月未出现心律失常复发。Baez-Escudero 等[28]发现，VOM酒精注射可引起心脏去神经化。72例房颤患者进行VOM酒精注射后可引起迷走神经功能改变，VOM 内高频电刺激无法诱发房颤。

最新的研究集中于VOM 酒精注射治疗的远期复发率与安全性。Liu等[29]通过对32例接受肺静脉电隔离(PVI)＋基质改良＋VOM 酒精注射消融的房颤患者进行为期3.9年的随访，发现这些患者的房颤复发率显著低于接受PVI或PVI联合基质改良的患者。VOM 酒精注射是降低房颤和其他房性心律失常复发的独立预测指标，且手术并发症的风险较传统方法并未增加。然而，Okishige 等[30]对比了VOM 酒精注射联合冷冻球囊或射频消融对于阵发性房颤的治疗效果。通过对132 例患者为期1 年的随访，发现VOM 酒精注射并没有显著减少房性心律失常的复发，且射频消融联合VOM 酒精注射的复发率显著高于单纯接受冷冻球囊消融的患者。最近，Valderrabano等[31]设计了前瞻性多中心的VENUS和MARS研究来评估VOM 酒精注射的对于持续性房颤的远期疗效。其中，VENUS研究针对接受过消融治疗的患者，MARS研究针对接受过一次消融治疗后复发房颤或房速的患者，预计随访时间为1年。其研究结果令人拭目以待。

4.2 二尖瓣峡部相关的心律失常 由于二尖瓣峡部心房肌较厚，可形成袋装结构，且与冠状动脉回旋支、左下肺静脉肌袖等周围解剖结构关系密切，通过传统射频消融手段实现二尖瓣峡部阻断并不容易。VOM 的解剖位置与二尖瓣峡部密切相关。由于VOM 均走行于左肺静脉前方，连接左房嵴部与冠状窦，与二尖瓣峡部的位置高度对应，因此消融VOM 有助于实现二尖瓣峡部的阻断。酒精注射可以在相应的左房外侧壁形成低电压区。Baez-Escudero等[32]研究发现，VOM 酒精注射联合射频消融可以显著缩短阻断二尖瓣峡部所需的手术时间，即刻的阻断成功率达到了100%。Kwaguchi等[33]用类似方法实现了93%的二尖瓣峡部双向阻断率，并发现观察冠状窦内的心房电图的双重电位特征，可以评估是否需要附加冠状窦内射频消融。最近，Takigawa等[34]公布了VOM 酒精注射治疗二尖瓣峡部相关房扑的1年随访结果，与单纯接受射频消融组相比，VOM 酒精联合射频消融组的复发率显著降低。多因素分析显示，VOM 酒精注射是减少房性心律失常复发的唯一预测因子。

4.3 房颤消融术后的房速 房速是房颤消融术后常见的复发性心律失常，其机制包括二尖瓣峡部、左房顶部或肺静脉-左心耳嵴部相关的折返，Marshall束可能是折返环的关键组成部分。PVI的患者可于Marshall静脉区域出现心动过速。值得注意的是，这些心律失常与LOM-VOM 和左房的局灶性非折返或大折返的电连接有关[35]。Chik 等[35]报道了5例单环PVI后发生的房速，心内膜标测发现其与左下肺静脉和冠状窦之间的VOM 走行区域相关，提示该对区域进行消融可能终止房速的发生。Vlachos等[36]总结了140 例持续性房颤消融后复发房速的患者，其中60例患者的折返途径与VOM 相关。包括VOM 参与的大折返房速与局限于VOM 区域的房速，其中12例可通过VOM 酒精注射终止。Kita mura等[37]对50 例Marshall 束相关房速的病人行VOM 酒精注射，28例直接实现了房速终止，20例联合射频消融后终止。经过平均5.8个月的随访，80%的患者未出现复发的房性心律失常。

5 VOM 酒精注射的并发症

虽然VOM 酒精注射消融相关研究进展顺利，大量临床试验验证了其具有良好的安全性，一些手术并发症仍然需要加以重视。2017 年Kato 等[38]报道一例持续性房颤患者VOM 酒精注射出现急性心包压塞。通过病理观察提示VOM 撕裂并出现心肌缺血坏死、间质出血。随后对88 例患者研究发现，行VOM 造影时，造影剂渗漏的发生率约为22%。其中有2例瘦小女性患者发生了需要处理的心包压塞，提示心包压塞的确可能于Marshall静脉酒精注射后发生，但可能由于心脏周围脂肪起到了止血作用，大部分患者仍然不会出现明显并发症，而脂肪层较少的患者更易出现心压填塞[39]。