立体定向放射消融治疗心律失常

2021-11-29曹远朱莉

中国心脏起搏与心电生理杂志 2021年1期

曹远朱莉

近年来，由于心脏电生理、心脏无创成像技术如超声心动图、心脏磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)技术的不断进步，使用多电极体表心电图创建心脏图像(electrocardiographic i maging，ECGI)与标准心脏成像相结合，可以非侵入性地识别、标测心肌瘢痕和心律失常的起源部位，并结合使用立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy，SBRT)，从而使得精准而无创的消融治疗心律失常成为可能。

1 SBRT 的基本原理及应用现状

SBRT 是以立体定位框架、准直仪及放射源为基础，在CT、MRI、单光子发射计算机断层成像(SPECT)等影像技术辅助下，将单个低剂量电离辐射束从多个角度输送，将消融能量集中在目标组织上，从而达到外科手术切除或损毁的效果，其特点在于精准而对周围组织的损伤极小。目前主要用于脊柱、肺、肝、前列腺、胰腺以及其他部位肿瘤的消融治疗[1－2]。与此同时其在治疗非肿瘤性疾病方面也不断发展，目前存在适应证的有三叉神经痛、动静脉畸形、癫痫发作和脑内精神障碍。近年来，在肾动脉性高血压、背痛及心律失常领域亦有所涉及[3－4]。其中治疗心律失常的SBRT 被称为立体定向心律失常放射消融术(stereotactic arr hyth mia radioablation，STAR)。

相对于寻常的对胸部疾病进行的SBRT，STAR 除了需要完成典型的呼吸运动补偿外，还需要考虑心脏收缩引起的靶组织运动，这无疑增加了治疗的复杂性。为了补偿STAR的呼吸运动，可以在心脏靶点附近定位一个基准标记物。这个标记物是能够与靶组织同时移动的任何放射离散结构，包括原位外来结构、原位天然结构或临时放置的标记。在放置用作基准标记的临时起搏导线时，对于心房颤动(简称房颤)消融，可以以右室室间隔为目标；对于左室心尖部的室性心动过速(简称室速)，可以以右室心尖为目标；而对于左室基底部室速，则以冠状窦为目标。若在不放置临时标记，心内和心外天然或植入的结构也可以作为一个基准标志[5]。从理论上讲，冠状动脉支架、机械瓣膜、留置起搏导线、冠状动脉或瓣膜钙化、膈肌，甚至椎骨或肋骨边缘都可以当成标志。当然在没有基准标志的情况下可以使用4D-CT 成像，以横隔膜作为呼吸周期内目标位置的替代物，通过呼吸门控或屏气技术来补偿呼吸和心脏运动，从而进行有效照射[6]。

普通的分次放疗主要通过诱导DNA 双链结构断裂，导致复制性细胞死亡，但高剂量放疗的损伤机制未完全得到阐明，且存在争议。目前主要认为的一个可能机制是诱导血管损伤，导致组织缺氧或坏死，以及诱导双链DNA 断裂，使细胞发生凋亡，从而导致纤维化和瘢痕形成[7]。

2 STAR 治疗心律失常现状

2.1 实验研究研究对象多为猪和犬；采用光子消融、碳离子消融及质子消融系统；作用于肺静脉、三尖瓣峡部、房室结、左室和左心耳等靶点；以消融靶区域出现电压/电位幅度降低或出现双向阻滞作为实验的预期目标。2017 年Zei等[6]在猪模型中使用立体定向放射消融治疗，无论是基于X线的放射消融和基于线性加速器的碳粒子束消融系统都成功在靶向部位出现了房室传导阻滞。在基于X 线的放射消融实验中，通过对猪模型立体定向装置进行25 Gy单剂量放射治疗，作者以右肺静脉窦为靶点，成功在肺静脉实现了电传导阻滞，并利用解剖标本组织学染色，证明消融部位出现跨壁纤维化。在基于线性加速器的碳粒子束消融系统也成功作用于靶向动物模型中的心肌组织，实现预期的房室传导阻滞。Shar ma等[8]也同样利用猪模型证明STAR 可有效阻滞房室结、房室口三尖瓣峡部、肺静脉-左房连接部或左心耳等心房结构，作者认为25 Gy的放射剂量是能够出现目标阻滞所需的最小有效剂量。然而有专家认为，25 Gy的放射剂量确实可致有效损伤，但要在猪模型中出现跨壁纤维化，单次放射剂量需提高至32.5 Gy。故基于目前的临床前研究数据：在健康猪心脏中放射＞32.5 Gy的剂量能够导致局灶性瘢痕，＞40 Gy的剂量会产生心脏毒性，能够实现跨壁纤维化且安全有效的单次放射剂量阈值范围应该在32.5～40 Gy[8－10]。

2.2 临床研究截止到目前，全球报道的利用STAR 治疗心律失常的病例数共46例，41例接受了室速治疗，3例接受了频发室性早搏(简称室早)收缩治疗，1例接受了心室颤动治疗，1例接受了房颤治疗。

2012年，斯坦福大学在机器人放射外科系统上成功进行了第一例室速的STAR[4]。之后的随访7个月的时间内显示没有出现明确的急性或晚期并发症，在稳定的抗心律失常方案下，室速减少了，这一结果为进一步研究该治疗方法提供了依据。基于SBRT 的有效性和安全性以及STAR 的临床及临床前研究的可行性，2017美国华盛顿大学Cuculich等[11]利用STAR 技术对难治性室速进行了研究及观察。这项研究共纳入5例已植入埋藏式心脏转复除颤器(ICD)的药物治疗无效的室速患者参与，其中有3例为导管消融失败患者，2例为有导管消融禁忌的患者。研究者通过心电图成像引导找到室速干预的靶点，然后应用25 Gy的能量进行STAR，无创消融时间为11～18 min，此后进行了长时间随访观察。在治疗前3个月内，这些患者总共发生过6577次室速。消融6周后室速明显减少，共发生680次。之后46个月只发生了4次室速，相对减少了99.9%。并且所有5名患者的室速发作次数均有所减少，而平均左室射血分数(LVEF)不随治疗而降低。这一非侵入性心脏放射消融技术被命名为ENCORE，引起业内很大关注。

随后Robinson等[12]又进行了一项临床前瞻性研究，该研究入选了19例难治性室速患者，所有患者均对于常规治疗无反应或不能耐受，并且大部分患者LVEF 减低。实施ENCORE治疗后效果显著，18例(94%)的患者放疗后6个月内室速发作明显减少；并且随访至2年时，有15例(78%)患者的发作持续减轻。

黄丽洪等[13]首次报道国内STAR 治疗难治性室性心律失常，该团队入选了4 例器质性室速和1 例频发室早的病人，4例患者导管消融失败，1例有导管消融禁忌。通过三维电解剖标测和12导联心电图确定靶区后，采用射波刀放射18～25 Gy进行STAR，初步结果表明SBRT 用于难治性室性心律失常具有明显有效性。

2.3 并发症目前未有任何文献报道病人在治疗期间或治疗后立即出现并发症，但在随访中报告了一些轻微的副作用，如疲倦、低血压和放射消融后的恶心[12，14]。Robinson等[12]的前瞻性研究中后，有1例患者出现心包炎，经激素治疗后缓解；3例患者出现严重不良事件，其中2例出现心包积液，1例出现罕见的胃-心包瘘。在随访至2年时，有9例患者死亡，其中6例为心源性死亡。由于以上患者均为严重心功能不全伴有严重室速的重症患者，患者家属能够接受结果。