生理性起搏：历史回顾和发展

盛琴慧

1958年，经静脉置入心脏永久性起搏器首次在临床应用，成为纠正心动过缓、挽救生命的有效治疗手段[1]。随着起搏器制造工艺不断改进，起搏器功能日益完善，经历了第一代固率型、第二代按需型、第三代生理型、第四代自动化的转变和发展，临床治疗范围也突破了早期单纯纠正心动过缓的基本作用，在慢性心力衰竭(简称心衰)、恶性心律失常等临床疾病中发挥了重要的治疗作用。其中，作为现代起搏器发展的重要标志和诸多起搏器功能的基础，生理性起搏在理论认识和技术实践上不断更新，备受关注，笔者就生理性起搏的历史和发展进行综述。

1 生理性起搏的历史回顾

在固有频率和按需起搏的早期年代，起搏模式局限于单腔心室起搏，即VOO 和VVI起搏模式，心室按固有频率或感知自身心室波后按需发放起搏脉冲起搏心室，满足基本的心室起搏需求，避免长时间的心室停搏。但心室起搏不符合正常的房室传导顺序，带来一系列如竞争性起搏、起搏器综合征等临床问题。随后，在自身房室传导正常的病窦综合征(SSS)患者中，尝试将电极植入心房，起搏心房后通过自身房室结下传到心室，即单腔心房起搏(AAI)。接受了AAI起搏的患者，不仅可以保证正常的心室率，而且不会出现VVI导致的起搏器综合征的表现。1994年和1997年，平均随访3.3年和5.5年的Danish研究结果先后发表，与VVI组相比，接受了AAI起搏的患者，不仅心房颤动(简称房颤)和血栓栓塞事件显著降低，而且经长期随访后，有更高的生存率和更少的心衰发生率[2－3]。这种保留了自身房室传导顺序的AAI成为最早期生理性起搏的雏形。

随着双腔起搏器(DDD)在临床的广泛应用，大家普遍认为，DDD 起搏不仅可以满足房室的顺序起搏，同时可以确保心室夺获避免发生心室停搏，因此，可以更安全地用于包括SSS和房室传导阻滞(AVB)的所有患者，并且可以获得和AAI类似的生理性起搏的效果。2000 年，备受瞩目的CTOPP研究发表，该研究首次提出了生理性起搏(Physiologic pacing)的概念[4]。32个中心共2 568例症状性心动过缓的患者随机接受了生理性起搏(n＝1 094，AAI 5.2%，其余均为DDD)和VVI(n＝1 474)起搏，平均随访3年。结果显示，两组卒中、心血管死亡的联合风险无显著性差异；生理性起搏组房颤发生的风险在2年后较VVI组有下降趋势，但未达到统计学差异。由于当时对生理性起搏的认识局限，该研究结论直接否定了生理性起搏较VVI起搏的获益。CTOPP研究中，患者先随机分组，然后行起搏器置入，实际操作中，因各种原因如术中电极植入失败等两组各有少数患者接受了非随机组治疗模式，可能部分影响了两组的结果。为避免手术过程的偏差，MOST 研究则采取了先行起搏器置入再随机分组的方式[5]。2010例患者均同期植入心房和心室电极，然后即刻随机分组并将脉冲发生器程控为DDDR(rate-modulated dual-cha mber pacing，频率应答双腔起搏)和VVIR(rate-modulated ventricular pacing，频率应答心室起搏)两种模式，然后置入患者体内，中位随访期33 个月。尽管在房颤发生和心衰症状上，DDD 组较VVI组有明显降低，但两组在首要终点(全因死亡和非致死性卒中)仍无差异。CTOPP和MOST 研究入组了近5 000例患者，未能得出如AAI优于VVI一样的预期结果，使人们开始重新思考生理性起搏的真正含义。

2 生理性起搏的发展

DDD 保持或恢复了房室间传导，加以频率应答功能即DDDR，被认为是当时最生理的起搏模式。然而，大量的循证研究却发现，保持了房室顺序起搏的DDD，不能获得经自身房室传导的AAI同样的优势，人们开始关注心室起搏对血流动力学及长期预后的影响。对MOST 的回顾分析首次揭开了这一现象可能的原因[6]：不论采取何种起搏模式，心衰住院和房颤发生的风险和右室起搏的负荷直接相关；DDD组中如果右室起搏的比例低，则发生心衰和房颤的风险最低，提出了房室同步和心室间同步的概念，而右室起搏直接造成了心室非同步状态。随后，大量研究证实了MOST 研究的结果，即DDD 加最低右室起搏的患者风险最低[7－8]。右室起搏持续的时间和起搏的比例均与左室功能的下降相关，起搏持续时间越长、起搏比例越高，则左室功能下降越明显[9]。生理性起搏进入第二阶段：既要维持房室激动的顺序，同时要尽可能地减少右室起搏。具备“心室自身优先”或“最小化心室起搏”的功能设置成为生理性起搏的重要特征。各起搏器厂家设计了不同的延长房室传导间期(AV 间期)的算法，其目的均是通过不断延长的AV 间期，使得通过起搏器下传的AV 间期始终长于患者自身传导的房室间期，以尽可能地保证心房激动经自身房室结下传激动心室，从而最大程度地减少心室起搏。

正常心动周期中，房室传导时间即PR 间期代表心室舒张期，可分为两部分：舒张早期的被动充盈和舒张晚期心房收缩的主动充盈，分别对应二尖瓣血流频谱的E 峰和A 峰。理想的PR 间期下，可以保证最充分的左室充盈。而过长的PR 间期，会导致较早的心房收缩，E 峰和A 峰出现融合，减少左室充盈时间并产生舒张期二尖瓣返流，导致左室充盈受损，甚至诱发PR 间期过度延长综合征，出现心悸乏力、左室扩大、左室射血分数下降等临床表现[10]。置入DDD 起搏器的患者，其房室传导的时间，不论是自身下传的PR 间期，还是起搏器设置的AV 间期，同样会影响左室充盈并进而影响左室收缩功能。研究发现，PR 间期大于230 ms和右室起搏均为房颤的独立预测因素；接受DDD 起搏的患者，当PR 间期大于230 ms时，进一步启用最小化心室起搏功能的设置，较常规DDD 模式，显著增加房颤的发生率；甚至较低频率心室起搏组(VVI，40次/分)，其死亡、心衰住院的风险均显著增加[11－12]。至此，合理的房室间期以保证房室同步也成为了生理性起搏的要素之一，对生理性起搏的认识随之进入第三阶段：房室顺序激动＋最小化心室起搏/心室自身优先＋房室同步。

尽管如此，临床上有众多患者无法避免右室起搏，如房室传导阻滞患者。意识到先前右室起搏的位置均位于右室心尖部(RVA)，人们开始尝试右室内不同部位起搏并比较其与传统RVA 起搏的影响，其中右室高位间隔被认为是最理想的右室内起搏部位。然而，不论是急性血流动力学还是长期的预后观察，均没有得出持续或一致的结论[13－14]。而且，右室间隔部起搏，缺乏明确的解剖标志和定位，起搏位置、起搏的QRS 波形态及左室泵功能没有一致的因果联系[15－16]。而对于已有左室功能受损的患者，右室间隔部或是心尖部起搏均会导致左室功能的进行性恶化，其血流动力学影响和左束支传导阻滞(LBBB)相似。LBBB 使左室激动延迟，造成左室内和左右室之间的非同步收缩。慢性心衰患者中，LBBB 较正常人更为常见，并与心功能受损程度相关[17]。2002年，MIRACLE研究证明，双室起搏较传统药物组显著改善心衰患者NYHA 心功能分级、6 min步行距离和生活质量，使心脏再同步化治疗(CRT)首次获得临床应用的指南推荐[18－19]。一系列循证研究充分证实，双室再同步化起搏可以纠正室内和双室间不同步，对轻-重度慢性心衰患者均可改善症状和远期预后，对已有心功能下降的起搏依赖患者可延缓和纠正心衰进展[20－22]。CRT 的适应证上升至I类推荐，并扩展至传统起搏适应证的患者[23－24]。双心室起搏可以纠正心脏非同步运动，成为生理性起搏的新模式。

3 生理性起搏的现状

2017年，永久希氏束起搏国际专家共识发表，揭开了生理性起搏的崭新篇章[25]。希氏束起搏可最大程度地实现正向的心室激动和传导，是理论上真正意义的生理性起搏。但由于希氏束特殊的组织结构，带来术后阈值增高、电极脱位等风险，使希氏束起搏面临安全性的顾虑[26]。在此基础上发展的左束支区域起搏，不仅很好地克服了上述希氏束起搏的局限，同时保留了和希氏束起搏相似的生理性起搏的效果[27]。希氏束起搏和左束支区域起搏统称为希浦系统起搏，已逐渐推广应用于常规起搏以及CRT 中[28－29]，对CRT术后无反应的患者改用或联合希浦系统起搏获得了症状和预后的改善[30]，希浦系统起搏，作为CRT 另一种可选择的方式[31－32]，成为生理性起搏的新定义。