胆道支架联合125I粒子条治疗恶性梗阻性黄疸的发展及现状*

贾鹏飞，杨 韬，赵 辉

(1 南通大学附属医院肿瘤放疗科，南通 226001；2 南通大学医学院；3 南通大学附属医院介入放射科)

恶性梗阻性黄疸(malignant obstructive jaundice,MOJ)是胆管、胆囊、胰腺及壶腹部晚期恶性肿瘤的常见并发症，尽管手术切除是MOJ 的主要治疗方法，但大多数患者在诊断时就失去了手术机会[1]。对于无法手术的MOJ，放置金属支架是目前被广泛认可和接受的治疗方法，但肿瘤生长或正常组织增生导致支架再狭窄是该方法的主要缺点[2-4]。125I 粒子的放射性可杀灭肿瘤组织及抑制内皮细胞的增生，且有研究[5]表明胆道支架联合粒子条治疗MOJ 安全有效，可提高支架通畅性和患者生存率。因此胆道支架联合粒子条的方法更可取。

1 125I 粒子治疗恶性肿瘤的物理学原理

因为125I 的辐射能低，有效辐射半径较小，对正常组织放射损伤较低，所以近年来被广泛应用于恶性肿瘤的治疗[6]。125I 通过电子俘获进行衰变，半衰期为59.6 d，在衰变过程中可产生能量分别为27.4 keV和31.4 keV 的特征X 射线，及能量为35.5 keV 的γ射线，其半价层为0.025 mm 铅[7]。临床常用的6711型125I 粒子是将125I 吸附在一个银棒上，然后包裹在钛合金包壳内，粒子的直径为0.8 mm，长度为4.5mm[8]。125I 能连续释放出射线，并通过光电效应、康普顿效应等方式，将能量沉积在肿瘤细胞核的DNA 螺旋双链，从而使共价键断裂，肿瘤细胞失去繁殖再生的能力。由于人体的多数细胞内含有大量的水分子，射线还可以将能量沉积在水分子上，产生自由基，这些自由基再与生物大分子相互作用，产生不可逆的损伤，从而杀灭肿瘤细胞。

2 胆道支架联合125I 粒子条技术

经皮肝胆管引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage,PTCD)虽然可暂时起到胆道减压、缓解黄疸、改善肝功能的作用，改善晚期肿瘤患者的生存质量，但术后短时间内可再发梗阻性黄疸。胆道支架联合125I 粒子可持续杀灭肿瘤组织及抑制内皮细胞的增生，因此胆道支架联合125I 粒子条技术不仅可以立即解除胆道梗阻，还可以延长支架的通畅时间。该技术就是在经皮肝穿刺胆道造影后，将两条导丝穿过胆道病变段，一条导丝植入胆道支架，另一条导丝将125I 粒子条固定在胆道支架和胆道病变之间。对于植入125I 粒子数量问题，大部分医师仅靠经验或遵循经验公式来计算。目前使用的公式有：(1)粒子总数=胆管梗阻段长度/4.5+2[9]；(2)粒子总数=胆管梗阻段长度/4.5+4[10]；(3)粒子总数=胆管支架长度/4.5[5,11]。

3 胆道支架联合125I 粒子条的剂量学特性

影响粒子条径向剂量分布的因素包括粒子活度，离粒子条的距离及粒子条的弧度等，但粒子条的长度对径向剂量分布影响较为微弱。王耀明等[8]研究了由10 颗和20 颗活度为1.0 mCi125I 粒子组成的粒子条的剂量分布，发现距离粒子条中心点垂直距离为0.5 cm 的4 周累积剂量分别为78.6、80.8 Gy，距离为1 cm 的4 周累积剂量分别为32.8、37.1 Gy。焦德超等[12]发现单条、双条、三条粒子条距离中心旁开1 cm，粒子活度为0.3 mCi 的累积剂量分别为30.5、69.2、98.4 Gy；粒子活度为0.5 mCi 的累积剂量分别为50.6、114.3、166.6 Gy；粒子活度为0.7 mCi 的累积剂量分别为70.6、161.7、230.2 Gy；粒子活度为0.9 mCi的累积剂量分别为90.6、207.2、293.1 Gy，因此累积剂量与粒子活度、支架周围的粒子条数量相关。并且粒子的作用距离有限，其中距离活度为0.9 mCi 的单条粒子条中心1 cm 处剂量为90.6 Gy，2 cm 处为30.6 Gy，3 cm 处降为13.3 Gy，剂量跌落梯度较大。郝亮等[13]研究结果显示，粒子条弧度改变对剂量分布影响较大，该研究的处方剂量定为60 Gy，粒子条弧度为30°时，胆管D90(90%的肿瘤体积接受的处方剂量)最大为132.21 Gy，V100(靶区接受100%处方剂量的体积百分比)为100%；弧度为60°时，胆管D90 最低为45 Gy，V100 为68%；粒子条弧度为30°时，距离中心点5 mm 处向心侧和离心侧的累积剂量分别为165 Gy 和142 Gy，粒子条弧度为180°时，距离中心点5 mm 处向心侧和离心侧的累积剂量分别为90 Gy 和50 Gy。总之粒子条的径向累积剂量随粒子活度的增加而增加，随离粒子条距离的增加而减小，且粒子条的弧度对粒子条的剂量分布有影响。胆道支架联合125I 粒子条技术中的粒子条为偏心性分布，且粒子条有一定弧度，粒子条离心侧的胆管内皮及肿瘤的累积剂量低于向心侧的累积剂量。

由于粒子条侧胆道壁的吸收剂量远比对侧多，在粒子植入时应选择合适活度的粒子，既要保证对侧胆道壁接受足够的剂量，也要保证粒子条侧胆道壁不能接受过高的剂量，以免发生胆道穿孔等严重并发症。王娟等[14]将不同剂量的125I 粒子植入家兔胆总管鞘内，剂量为80、120、160 Gy 时，60 d 内家兔均未出现胆管穿孔、出血、胆漏，管腔无增厚、缩窄，周围组织及脏器未见明显的放射性损伤，仅有胆管黏膜上皮层不同程度的损伤，但均未累及黏膜下层和肌层。Y.CHEN 等[15]将5 颗0.7 mCi 的125I 粒子植入到猪的胆总管中，发现植入前和植入后的血清胆红素、谷丙转氨酶及白细胞计数等差异均无明显统计学意义；光镜和电镜显示，最严重的胆管损伤发生在植入后第15 天，主要表现为大量的上皮细胞坏死和脱落及炎症细胞浸润，且在第30 天时上皮细胞开始增殖修复，并在第60 天时几乎完成。

4 胆道支架联合125I粒子条治疗MOJ 的效果及并发症

胆道支架联合125I 粒子条用于MOJ 的治疗既可立即解除梗阻性黄疸，降低血清胆红素，改善肝功能，又可以杀伤肿瘤组织及抑制胆管内皮细胞增生，提高支架通畅性，并延长患者的生存期，具有较高的临床价值。多项研究结果[5,11,16-17]显示125I 粒子条不仅可以延长支架的通畅时间，还可以延长患者的生存时间。陈星宇等[18]的荟萃分析显示术后1 个月，粒子条组的肿瘤缩小，而对照组的肿瘤增大，差异有统计学意义。A.HASIMU 等[10]研究结果显示粒子条组的平均、中位支架通畅时间及平均、中位生存时间分别为191、179 d 及223、241 d，对照组分别为88、77 d 及139、142 d，表明粒子条可提高支架的通畅性，将血清胆红素维持在较低水平，从而改善患者的生存质量，并延长患者的生存时间。王涛等[19]的研究共纳入50 例患者，其中对24 例患者成功实施了胆道支架联合125I 粒子条置入术。发现两组患者术后黄疸情况、2 个月糖类抗原(carbohydrate antigen,CA)199 及CA242的水平，均较术前明显下降；粒子条组患者的支架通畅时间为1～15.5 个月，平均9.84 个月，对照组为0.8～9 个月，平均5.57 个月，两组差异有统计学意义(P<0.05)；粒子条组的中位生存时间为10.2 个月，对照组为5.4 个月，两组差异有统计学意义(P<0.05)。T.WANG 等[17]的研究结果显示粒子条能有效地降低CA199 和CA242。P.Y.CUI 等[20]回顾性分析了73 例实施胆道支架联合125I 粒子条置入术的晚期肝门部胆管癌患者，发现术后1 个月和3 个月血清总胆红素、直接胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶及碱性磷酸酶均显著降低，血清白蛋白显著增高。但Y.GUO 等[21]研究结果显示胆道支架联合125I 粒子条组的胆道通畅时间比单用支架组短，其主要原因是粒子条组的支架内径较聚乙烯支架组小，支架易堵塞，使胆道通畅时间缩短。

胆道支架联合125I 粒子条置入后的主要并发症包括恶心、呕吐、食欲降低等消化道症状，同时胆道出血、胆管炎、胆瘘、胆汁性腹膜炎、胰腺炎、胰腺假性囊肿形成、胰漏、剧烈疼痛、肺部感染，电解质紊乱、周围正常脏器的放射性损伤、粒子脱落、粒子游走等也是常见并发症。任伟超等[22]对27 例患者实施了胆道支架联合125I 粒子条置入术，术后出现急性胰腺炎2 例、胆道感染1 例、胆汁性腹膜炎2 例，未发生放射性肠炎等并发症，1 个月后复查，粒子条移位2 例。李文会等[23]研究结果显示术后60 d 内两组患者均未出现骨髓抑制、严重恶心、呕吐等不良反应、胆漏及出血。但在术后随访365 d 内，粒子条组的急性胰腺炎发生率为19.5%，对照组为44.4%，两组差异有统计学意义(P<0.05)。荟萃分析[18,24]显示胆道支架联合125I 粒子条置入组术后总并发症(包括胆道出血、胆道炎、肺部感染、胆汁性腹膜炎、胰腺炎、电解质紊乱等)发生率与对照组间比较差异均无统计学意义。

5 胆道支架联合125I 粒子条治疗MOJ 的局限性

胆道支架联合125I 粒子条技术的剂量学仍不完全明确，且粒子条侧胆道壁的吸收剂量远比对侧多，会有局部胆管穿孔、出血的风险。该技术无法根据肿瘤体积及形态的变化而适形变化。125I 粒子对于人体属于体外异物，且该技术是将125I 粒子永久性地植入体内，目前对胆道粒子回收方面的相关性研究较少。该技术是将125I 粒子条置于胆道支架侧壁，可能会影响胆道支架与胆道壁的紧密相贴，也可能发生粒子脱落或游走的现象。

6 总结和展望

胆道粒子支架一般由两部分组成，内部为自膨式钛和镍形状记忆合金制成的编织网状支架，提供支撑力，外部为直径稍大的自膨式放射性支架，外部支架装载着放射性125I 粒子。由于粒子是直接均匀地装载在胆道支架的四周，因此胆道粒子支架可减少粒子脱落、粒子游走，并拥有更好的剂量学分布。多项研究[25-26]表明胆道粒子支架可有效地减轻黄疸症状，改善支架的通畅性并延长患者的生存时间，该技术可能是更可行、更安全的治疗方法。胆道粒子支架的径向剂量分布不仅受粒子活度、离支架距离的影响，还受放射性支架长度的影响。L.H.YAO 等[27]研究发现，当粒子活度保持不变时，径向累积剂量随放射性支架长度的缩短而减少，当距离放射性支架5 mm处，支架长度从8 cm 缩短至6 cm 时，剂量减少了4～16 Gy，长度从6 cm 缩短至4 cm 时，剂量减少了13～25 Gy；当放射性支架长度保持不变时，径向累积剂量随粒子活度减小而减少，当粒子活度从0.5 mCi减为0.4 mCi 时，在距离4、6、8 cm 长度的支架5 mm处，累积剂量分别减少了13、16、17 Gy。支架表面的累积剂量，即距离支架表面1 mm 的累积剂量，0.4～0.8mCi 的125I 粒子在8 cm 长支架上产生的表面累积剂量为97～195 Gy，这项指标可以用来评估胆道壁发生穿孔的风险。

综上所述，胆道支架可迅速缓解梗阻性黄疸，降低血清胆红素，改善肝功能，其联合的125I 粒子条又可以杀伤肿瘤组织及抑制胆管内皮细胞增生，降低肿瘤指标，提高支架通畅性，并延长患者的生存期，是安全有效的治疗方法。与单纯胆道支架置入术相比，胆道支架联合125I 粒子条并没有提高并发症的发生率。但该技术也有其局限性：粒子条侧胆道壁的吸收剂量远比对侧多，且累积剂量也受粒子条弧度的影响；125I 粒子属于体外异物，而该技术是将125I 粒子永久性地植入体内；该技术是将125I 粒子条置于胆道支架侧壁，可能会影响胆道支架与胆道壁的紧密相贴，也可能发生粒子脱落或游走的现象。