炎症通路参与妊娠糖尿病相关产后抑郁症发病机制的研究进展*

顾 盼，姜秀丽，宋 杰*

(南通大学第二附属医院麻醉科，南通 226001)

产后抑郁症(postpartum depression,PPD)最早由B.PITT(1968)提出，是指产妇在产褥期无明显诱因出现的易激动、烦躁、抑郁及悲伤哭泣等异常精神状态，多在产后2 周内发病，产后4～6 周症状明显，以情感或持续心境低落为特征的一组精神障碍，可伴有思维和行为改变及躯体症状[1]。美国精神病学协会《精神疾病诊断与统计手册》将PPD 定义为一种重度抑郁发作，可能发生在怀孕期间或分娩后4 周内，合并情绪压抑，兴趣、快感缺乏，睡眠、食欲障碍，注意力不集中，精神运动障碍，疲劳，内疚或无价值感以及自杀想法[2]。有7%～13%的女性经历过PPD。妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是产科最常见的内科并发症之一，为妊娠期间首次发生或发现的不同严重程度的糖耐量异常。全球有6%～8%的孕妇受GDM 影响，其持续上升的发病率使GDM 成为一个重要的公共卫生问题[3]。GDM 与PPD之间显著相关，支持PPD 和GDM 关联的可能是炎症机制[4]。糖尿病和抑郁症时炎症标志物均升高，包括C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白细胞介素(interleukin,IL)-6。炎症和抑郁之间的关系可能是双向的。孕期免疫功能有多种变化，当与抑郁相结合时，可能会增加患GDM 的风险。相反，GDM 可能会通过相反的机制增加产前或产后抑郁的风险，如下丘脑-垂体-肾上腺轴(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)调节失调和炎症变化导致抑郁[5]。

GDM 的母亲在产后12 周患抑郁症的风险增加了3 倍[6]。反之，有抑郁史的妇女患GDM 的风险增加，妊娠早期较高的抑郁评分也会增加GDM 的风险。PPD 增加产妇饮食和减少产妇体力活动，使孕妇空腹血糖水平升高，罹患糖尿病的风险更大[7]。因此，探讨炎症通路参与GDM 相关PPD 的发病机制，可能在分子水平发现更好、更特异的药物干预靶点，减少传统药物的不良反应。

1 PPD 与炎症

目前PPD 发病机制仍不明确，尚未被完全阐明。临床抗抑郁药主要通过调节单胺递质发挥抗抑郁作用。虽然这类药物在临床上使用广泛，但其有效性、安全性、耐受性及作用机制等备受争议，且单胺假说不能解释抑郁的全部症状[8]。近年来研究[9]发现PPD 可能是一种精神-神经-免疫学障碍，炎症机制作用重要显著，患者免疫系统失衡，促炎细胞因子升高明显，细胞因子导致PPD 发生的主要机制：(1)影响神经递质，导致5-羟色胺(5-hydroxy trptamine,5-HT)受体合成不足，含量降低，阻断了5-HT 神经环路，造成抑郁发生[10]；(2)影响HPA 轴功能，导致HPA轴紊乱，HPA 轴长时间的过度激活，最终引起抑郁。

1.1 影响神经递质 吲哚胺酸2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是色氨酸的代谢限制酶，降解色氨酸为犬尿氨酸。在小胶质细胞中，犬尿氨酸可转化为产生氧自由基的3-羟基犬尿氨酸和具有神经毒性的喹啉酸；在星形胶质细胞，犬尿氨酸可代谢为拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体起神经保护作用的犬尿酸。在炎症的背景下，IDO 被激活，小胶质细胞的降解途径占主导地位，犬尿氨酸神经毒性代谢产物增加而神经保护代谢产物相对减少[11]。PPD 与5-HT 系统机能失调有关，而5-HT 是由脑内色氨酸合成。TNF-α、IL-1β 可活化IDO，降低血浆中合成5-HT 所需的色氨酸水平，既使5-HT 合成减少，又产生神经毒性代谢产物，是炎症致抑郁的重要分子通路[12]；前列腺素E-2(prostaglandin E-2,PGE-2)在激活IDO 中起到辅助作用，IL-6 通过影响PGE-2激活中枢神经系统的IDO。IL-1β 和TNF-α 可通过p38 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)依赖的信号通路快速激活5-HT 转运体，促进突触小体5-HT 的再摄取，导致突触间隙5-HT 减少，这也是炎症诱发动物抑郁样行为的机制之一。

1.2 影响HPA 轴功能 抑郁的发生与5-HT 系统功能缺陷有关，TNF-α、IL-1β 和IL-6 等炎症因子能刺激垂体前叶促肾上腺皮质激素及生长激素释放，激活HPA 轴，释放糖皮质激素，导致糖皮质激素水平升高，致IDO 活化，色氨酸转变为5-HT 合成受阻。皮质醇升高后，神经元一氧化氮合酶通过过氧亚硝酸盐阴离子(ONOO·)途径致系统5-HT1A 受体结合能力下降，导致抑郁发生。此外，炎症细胞因子升高使糖皮质激素受体易位，影响皮质醇信号传导，形成高皮质酮血症，皮质醇又调控炎性因子释放量增加，造成反馈性影响(炎症因子产生-高皮质酮血症-炎症因子产生)，致HPA 轴长期激活与紊乱加重[13]。炎性细胞因子在正常突触和神经可塑性中起重要作用，水平升高可导致神经元丢失和萎缩，如IL-6 水平的升高调节了黏附分子和金属蛋白酶的表达，影响突触的长度和形态来破坏突触的形成，特别是在海马体的CAl 和CA3 区域和体感皮层，这导致了神经发育障碍和随后的认知缺陷[14]。由此可见，炎性机制影响神经内分泌功能形成复杂的致病网络系统。

2 GDM 与炎症

GDM 是一种全身性低度炎症性疾病，当母体炎症不平衡时，它可能成为母体和新生儿结局的危险因素[15-16]，GDM 的炎症致病机制[17]主要有：(1)轻度炎症使胰岛素受体底物(insulin receptor substrate,IRS)磷酸化、靶细胞胰岛素受体(insulin receptor,INSR)后信号传导通路的异常，抑制传导通路，使炎症介质目标基因表达，导致胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)；(2)炎症使胰岛β 细胞分泌缺陷，即胰岛β 细胞功能指数下降，从而导致糖尿病。

2.1 靶细胞INSR 后信号传导通路异常 TNF-α、IL-1、IL-6 可通过来自于肝脏的CRP 诱导急性炎症反应。CRP 是反映机体非特异性炎症的灵敏指标，可抑制INSR 酪氨酸激酶活性，使IRS 磷酸化，进而阻断胰岛素信号级联传导，引起物质代谢紊乱；CRP 还可对动脉管壁造成一定程度的损害，致使内皮通透性增加引发机体血糖升高。

TNF-α 可以说是GDM 炎症和IR 发展有关的研究最广泛的细胞因子，TNF-α 水平是GDM 发展的独立预测因子；其可直接与细胞表面的受体结合，通过激活原型应激，影响信号蛋白IRS-1、IRS-2 丝氨酸磷酸化和激酶活性，干扰INSR 信号转导并刺激细胞因子信号传导抑制因子蛋白的表达[18]；其也可抑制脂肪细胞中的葡萄糖转运蛋白T4 的表达，干预葡萄糖转运[19]。

GDM 妇女皮下脂肪组织中IL-6 mRNA 表达增加。IL-6 可调节自身分泌及表达，并通过抑制胰岛素信号组件磷酸化及胰岛素依赖过程等导致GDM。研究[20]发现，炎症状态下Toll 样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)激活会产生大量IL-6，阻断IL-6，可能阻断Th17 细胞/Treg 细胞在IR 发展中的作用。

TNF-α 与IL-6 在脂肪细胞中都能提高脂解率，促进激素敏感的脂酶活性增加，脂解脂肪细胞，增加游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)的释放，FFA 协同TNF-α 抑制IRS-1 的磷酸化，抑制胰岛素信号传导；FFA 还可诱导超氧化物过度表达，活化高血糖状态下引起血管损伤的促炎症因子并灭活两种重要的抗动脉粥样硬化酶，即前列环素合酶和内皮一氧化氮合酶，导致内皮细胞功能受损[21]，胰岛素介导的骨骼肌血流减少负向调节胰岛素信号通路及血糖平衡，加重GDM 的状态。

2.2 胰岛β 细胞功能障碍 TNF-α 是第1 个被发现可以解释炎症与2 型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)相互关系的炎症因子，而GDM 和T2DM 的病理相似[22]，其释放后可独立或协同其他细胞因子如CRP、IL-6 等，产生一氧化氮，直接作用于胰岛β 细胞，破坏β 细胞，引起胰岛β 细胞形态与功能发生变化，促使胰岛功能下降，加重GDM。

IL-6 可促进B 淋巴细胞分化和T 淋巴细胞过度激活，引起胰岛β 细胞死亡，减少胰岛素分泌。IL-1β 被认为是一个重要的促炎性细胞因子参与了T2DM 胰岛炎症。研究[23]表明，在糖尿病早期，高血糖由活性氧介导刺激胰岛细胞分泌IL-6、IL-1β，促进胰岛素分泌，出现高胰岛素血症后导致胰岛素抵抗；胰岛β 细胞通过自身刺激的调节，形成IL-1β/环氧化酶-2/PGE-2 通路环，导致胰岛高水平炎症反应和β 细胞炎症损伤。高糖协同FFA 可进一步诱导胰岛中IL-1β 的表达与各种细胞因子及趋化因子的释放[24]，炎症加剧糖代谢紊乱发展。胰岛β 细胞受损，胰岛素分泌不足又可促进胰岛细胞分泌IL-1，大量IL-1 又可与其他细胞因子产生细胞毒作用引起胰岛β 细胞凋亡。

3 PPD、GDM 与核因子κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)

最近的荟萃分析[25]已经揭示GDM 会增加患PPD的风险，同样抑郁史会增加患GDM 的风险。抑郁促炎症状态说明增加炎症负担的疾病可能会加重抑郁症状。GDM 通过炎症途径和HPA 轴的失调，及GDM 伴随行为如肥胖、缺乏运动和不良饮食等，导致抑郁症，并延伸到产后时期。

NF-κB 是在B 细胞核中提取到的多功能核转录因子[26]，能与染色体上κ 轻链基因的增强κB 序列特异结合。NF-κB 信号通路高度保守，由NF-κB 及其受体、免疫调节蛋白等组成；可调控细胞进程，与自身免疫、炎症、肿瘤等疾病相关。TNF-α、IL-1β 诱导经典NF-κB 信号通路的激活。IL-1β、TNF-α 等前炎症因子会异常激活NF-κB[27]，NF-κB 活化在组织间不断扩散，活化的NF-κB 又能调控一系列基因的表达，促进IL-6、CRP 等炎症因子释放，形成正反馈通路，引发细胞间炎症信号呈级联反应，如此形成了一种“炎症因子产生-NF-κB 活化-炎症因子产生”的信号环[28]。IL-1β 与胞膜受体IL-1R 结合后，髓样分化因子被活化，进而招募IL 受体相关激酶引起NF-κB 激活；TNF-α 与胞膜受体TNFR 结合后，经肿瘤坏死因子受体相关死亡域蛋白来招募肿瘤坏死因子受体相关蛋白-6 并激活NF-κB[29]。

研究[10]证实，NF-κB 是抑郁症病理过程中一个非常重要的下游信号分子。NF-κB 通过调节JAK/STAT 通路(janus kinase-signal transducer and activators of transcription pathway)来诱导树突状细胞IDO；且TLR4-GSK3-NF-κB 信号轴是连接应激、炎症和抑郁的重要中枢。将分娩大鼠体内NF-κB 的p50 亚基敲除，补充抗神经炎症的Ω-3 脂肪酸成功逆转了妊娠应激诱导大鼠的改变[30]。

NF-κB 调控炎症因子的转录并干扰INSR 后的信号传导；也可通过消弱β 细胞功能和促进β 细胞细胞调亡，减少胰岛素分泌，升高血糖，直接引发1型糖尿病[31]。研究[32]认为，NF-κB 的激活使得炎症因子表达增多，NF-κB 抑制蛋白(inhibitor of NF-κB,IκB)激酶复合物活性增强，可使IRS 和INSR 酸化，削弱INSR 与IRS 的结合,终止胰岛素信号的传递,进而导致IR 的发生。IκB 的成员之一——IκBβ 在肝细胞及骨髓细胞的IR 发展中起核心作用。TLR4/NF-κB 信号通路是糖尿病激活的重要途径之一，TLR4 基因敲除显著减弱糖尿病诱导的促炎状态[33]。研究[34]发现罗布麻素通过抑制TLR4/NF-κB 信号通路抑制GDM 氧化应激和炎症反应。胰岛β 细胞活力因TNF-α、IL-1β、IL-6 降低，NF-κB 的活性抑制剂可保护胰岛β 细胞免受细胞因子介导的损害。

GDM 可能是TNF-α、IL-1β、IL-6 所导致的IR，TNF-α、IL-1β、IL-6 也是导致PPD 的重要因素。TNF-α、IL-1β 诱导的经典NF-κB 信号通路参与PPD、GDM 的发生发展。NF-κB 调控炎症反应的各个阶段，活性同时受到细胞内、外反馈调节的影响，为治疗GDM-PPD 的研究带来新的突破口。

4 展 望

尽管炎症通路参与GDM 相关PPD 发病机制的研究甚少，NF-κB 与PPD 和GDM 的关系也尚不明确，但有研究[35]认为NF-κB 作为炎症反应的枢纽，可能会作为新型抗炎的免疫靶点，因此应额外关注NF-κB 信号通路如何致病，其与各种免疫细胞及相关因子的关系，在分子水平阐明GDM 与PPD 的发病机制。若能开发出靶向性更强、毒性更小、更有效地干预NF-κB 信号通路的药物，如阻止NF-κB 核转移或其与核内DNA 结合的药物，就有可能突破现有药物的局限，发现更好、更特异的药物干预靶点治疗PPD 和GDM 共病的产妇，提高产妇产后用药的安全性及生活质量。