脂肪酸结合蛋白4与2型糖尿病及其并发症关系的研究进展

王 红，王雪琴

(1 南通大学医学院，南通 226001；2 江苏省南通市第一人民医院内分泌科)

脂肪酸结合蛋白(fatty acid binding proteins,FABPs)是脂质分子伴侣的一个家族，与代谢调节密切相关。脂肪酸结合蛋白4(fatty acid binding protein 4,FABP4)，也称作脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白或脂肪细胞P2，主要在脂肪细胞及巨噬细胞中表达[1]。FABP4 能够可逆地结合疏水配体，如饱和及不饱和长链脂肪酸、类花生酸和其他脂质。FABP4 作为细胞内脂质伴侣，参与脂肪酸(fatty acids,FAs)的代谢、转运及储存，在平衡糖脂代谢方面起重要作用[2]。本文就近几年国内外对FABP4 在2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)及其并发症的研究进展进行综述。

1 FABP4 的分子结构及其分泌来源

人FABP4 由132 个氨基酸组成，分子质量为14.6 ku[1]，基因定位于8q21[3]。FABP4 由两个正交的5 链β 折叠和一个10 链反平行β 桶形结构组成[4]，包含4 个结构域：门户区域，用于配体的进入和退出；电荷四元组，用于蛋白质与蛋白质间的相互作用；盐桥，用于脂肪酸羧酸盐与空腔中的碱性残基形成离子对；螺旋-螺旋区域旋转的铰链，使配体能够进入腔体[5]。FABP4 主要由内质网(endoplasmic reticulum,ER)-高尔基体分泌，其次由脂肪细胞分泌，并受细胞内钙依赖性途径调节。同时，溶酶体、巨噬细胞、血管内皮细胞等也可分泌FABP4[4]。分泌至体循环中的FABP4 不仅能将脂肪酸细胞携带至器官中，同时也能在巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌细胞以及脂肪细胞中充当生物活性分子[4]。

2 FABP4 的生理功能

2.1 调节脂质代谢 FABP4 最主要的生理功能为调节脂质代谢，可促进FAs 转运至细胞的特定细胞器中，如线粒体、过氧化物酶体、ER 和细胞核等，从而调节酶的活性，并将多余的FAs 以三酰甘油的形式储存在脂肪细胞中[2]。在脂肪细胞中，FABP4 与激素敏感性脂肪酶及比较基因识别-58 发生蛋白质间的相互作用，调节细胞内三酰甘油的水解[4]。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)是脂肪形成过程中的重要调节剂，T.GARIN-SHKOLNIK 等[6]发现FABP4 缺失的脂肪细胞，PPAR 的表达下调，进一步研究发现FABP4可触发PPAR 的泛素化及其蛋白酶体的水解，从而促进脂肪酯解。FABP4 启动子包含一个肝X 受体反应元件[7]，可增加调节胆固醇转运和三酰甘油合成相关基因的表达，从而平衡脂质代谢。

2.2 调节糖代谢 FABP4 可通过调节胰岛细胞功能，改变胰岛素分泌来平衡糖代谢[1]。FABP4 的促胰岛素潜力类似于胰高血糖素样肽-1 的作用[6]。一方面，FABP4 作为脂肪因子可直接促进脂肪细胞酯解，升高血糖，促进胰岛素分泌。另一方面，FABP4 通过增强PPAR 活性，促进胰岛素对脂肪细胞的敏感性[6]。在实验诱导的脂肪分解过程中，FABP4 缺陷型小鼠的胰岛素分泌减少[7]。一些学者[8]发现，FABP4 可以增强体内外肝糖原的生成并增加胰腺中血管平滑肌细胞的增殖和胰岛素的分泌。同时，它通过抑制磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B 信号途径中相关蛋白质的活性促进短链游离脂肪酸的积累，发挥降低人体器官(如肌肉和肝脏)对葡萄糖摄取的作用。

2.3 诱导炎症 在巨噬细胞中，FABP4 促进ER 应激及促炎性细胞因子上调，发挥促炎作用[9]。FABP4缺陷型巨噬细胞中，单核细胞趋化蛋白-1 和肿瘤坏死因子等促炎细胞因子表达下调，核因子κB 活性降低，活化性诱导型一氧化氮合酶表达不足，炎症反应减弱。此外，FABP4 可以上调解耦联蛋白2，促进ER 应激及氧化应激，诱导炎症。FABP 还通过影响环氧合酶2 活性及白三烯A4 稳定性来调节类花生酸平衡，调节炎症反应。反之，一些促炎性刺激增强了巨噬细胞中FABP4 的表达，包括氧化的低密度脂蛋白、Toll 样受体激动剂、PPAR 激动剂[9]。FABP4 诱导炎症反应，为许多疾病提供了分子基础。

3 FABP4 与T2DM 及其并发症

3.1 FABP4 与T2DM T2DM 的发病机制主要是胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。血清FABP4 的浓度与T2DM 患者的胰岛素抵抗和分泌有关[10]，表明FABP4可能在葡萄糖稳态中发挥重要作用。G.NIU 等[11]通过一项横断面研究发现，新诊断的T2DM 肥胖受试者的FABP4 水平比正常对照及非糖尿病肥胖患者和非肥胖糖尿病患者高。进一步多元线性回归逐步分析后发现，体质量指数、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗稳态评估模型是影响FABP4 水平的显著独立危险因素。除了在诊断方面的价值，FABP4 在T2DM 预后方面也起着不可或缺的作用。FABP4 可以预测T2DM 的发生风险[12-13]。M.D.MIEDEMA 等[14]对5 305例T2DM 患者进行5 年的随访发现，基线高水平FABP4浓度与T2DM 全因死亡率及感染死亡率独立相关。与女性的心血管病死亡率及男性的癌症死亡率也密切相关。此外，二甲双胍[15]及姜黄素[16]可以降低FABP4 的浓度，促进胰岛素敏感性。FABP4通过参与细胞内外调整脂质代谢及炎症的信号通路参与胰岛素抵抗[17]。当使用FABP4 小分子抑制剂(BMS309403)[18]、siRNA[19]及单克隆抗体(CA33)[20]处理糖尿病小鼠后，小鼠的空腹血糖降低，胰岛素抵抗明显改善。综上，FABP4 在T2DM 的诊疗中具有深远影响，为T2DM 的治疗提供了新的方向。

3.2 FABP4 与糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)DN 是T2DM 最常见的微血管并发症，成为终末期肾病的第二位原因。微量白蛋白尿与DN 进展关系密切。据报道[21]，FABP4 水平与微量白蛋白尿呈正相关。D.C.YEUNG 等[22]发现FABP4 与DN 分期独立相关，且与血清肌酐、平均白蛋白排泄率呈正相关，与肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)呈负相关。X.NI 等[23]进一步证实在早期DN 患者中，FABP4与放射性同位素肾小球滤过率呈负相关。但A.CABRÉ 等[24]发现，即使微量蛋白尿水平或肌酐和GFR 值在正常范围内，T2DM 患者的高FABP4 血浆浓度与高血浆肌酐和低GFR 相关。在肾活检中发现，FABP4 在人肾小球系膜细胞(human mesangial cell,HMC)中表达。F.YAO 等[25]用血浆非酯化脂肪酸或高葡萄糖对HMC 处理后，FABP4 表达上调，葡萄糖调节蛋白78 和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶的表达增加以及B 细胞淋巴瘤/白血病-2 基因的表达下调，表明在HMC 中FABP4 通过ER 应激介导凋亡，从而参与DN 的发生发展。FABP4 参与DN 的发病机制需进一步探讨。

3.3 FABP4 与糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR) DR 是T2DM 主要的微血管病变之一，严重威胁视力。其发病机制尚未完全阐明，可能与持续低度炎症及损伤新生血管形成等因素相关[26]。FABP4 可能在内皮细胞的增殖及血管生成中起作用[27]。M.ZHANG 等[28]对738 例检测FABP4 无DR 的糖尿病患者进行5 年的随访，有152 例患者发展为DR及60 例患者发展为威胁视力的DR，提示FABP4 水平与DR 的严重程度呈正相关，可预测DR 发生风险。目前尚无FABP4 在DR 发病机制中作用的报道，需要更多临床实验以及基础研究加以阐明。

3.4 FABP4 与糖尿病心血管病变 动脉粥样硬化在T2DM 发病率及死亡率占80%，其病理基础为泡沫细胞的形成，巨噬细胞积极参与动脉粥样硬化过程。FABP4 促进人THP-1 巨噬细胞的形成[29]。巨噬细胞分泌FABP4，当巨噬细胞特异性基因缺陷或体内予FABP4 抑制剂时，动脉粥样硬化的进展受到抑制[30]。M.DING 等[31]发现，T2DM 合并外周动脉硬化的患者血清FABP4 水平显著高于健康对照。Y.XIAO等[32]经过8 年随访研究，发现高基线FABP4 水平是T2DM 患者发生亚临床动脉粥样硬化的独立危险因素。在T2DM 合并心血管疾病患者中，高血清FABP4水平与死亡率呈正相关[33]。在糖尿病诱导的小鼠心脏损伤模型中，敲除FABP4 基因，可部分通过激活一氧化氮合酶/一氧化氮及减少超氧阴离子的产生保护心脏[34]，进一步佐证了FABP4 与糖尿病心脏病变密切相关。

3.5 FABP4 与其他并发症 此外，FABP4 升高与T2DM 合并急性缺血性卒中的死亡风险增加及功能不良事件独立相关[35]，具有重要的预后价值。FABP4也是反映T2DM 心肌脂质储存的指标。在高脂饮食喂养的小鼠中，血清FABP4 和心肌三酰甘油含量均增加。在FABP4 刺激的HL-1 细胞中，细胞外FABP4增加细胞内脂质蓄积，从而导致胰岛素信号通路损害并减少胰岛素刺激的葡萄糖摄取[36]。

4 总结与展望

总而言之，FABP4 已被确定为与T2DM 及其并发症密切相关的新型分子，但仍需进一步的研究以充分了解该分子在细胞应答中的作用。另外，FABP4 抑制剂的使用尚缺乏临床依据。相信随着对FABP4 的深入研究，预防T2DM 并发症的发生终将成为可能。