肝硬化门静脉血栓的中西医结合诊疗策略

朱清静 杨 玲

1.武汉市金银潭医院 (湖北 武汉， 430030) 2.华中科技大学同济医学院附属协和医院消化内科

门静脉血栓(PVT)是指门静脉主干和(或)门静脉左、右分支发生血栓，伴或不伴肠系膜静脉和脾静脉血栓形成[1]。门静脉血栓是肝硬化的常见并发症，并与疾病的严重程度密切相关，尤其是失代偿期肝硬化阶段，随着PT的延长、INR的升高以及血小板的降低，更增加了门静脉血栓形成的风险，一旦门静脉血栓形成则可能进一步促进疾病进展。因此针对门静脉血栓形成的危险因素及早进行预防，对已形成的门静脉血栓进行全面的评估，并确定是否启动治疗以及选择何种治疗方法在临床实践中至关重要。本文结合《肝硬化门静脉血栓管理专家共识(2020，上海)》[2]，对门静脉血栓形成的危险因素、诊断与鉴别、治疗策略进行了解读。

1 门静脉血栓形成的危险因素

近期一项来自369例无PVT的肝硬化队列的前瞻性研究显示 PVT 1年、3年、5年发生率为1.6%、6%和8.4% ，并发现血小板计数、门静脉血流速度<15 cm/s以及静脉曲张出血史是肝硬化PVT形成的独立危险因素[3]。结合其他回顾性及前瞻性研究结果及上海共识意见，门静脉血栓形成的危险因素主要包括以下方面[1]：①门静脉及侧支血流速度改变：当门静脉流速<15 m/s，或门静脉最大侧支流速超过>10 cm/s与流量超过>400 ml/min则发生门静脉血栓风险显著增高[3-6]。研究显示非选择性β受体阻滞剂能降低门静脉血流速度，增加PVT风险，但尚需更多的前瞻性研究证实[3]。②凝血功能异常：肝硬化患者凝血谱异常，一方面血小板及凝血因子减少，易于出血，另一方面抗凝血酶Ⅲ、蛋白S或蛋白C减少，以及促凝因子的增加，均可增加PVT风险[4,7]。另外遗传性与获得性易栓症导致的凝血功能异常可能是部分肝硬化PVT的危险因素[1]。③脾脏切除术、门体分流术等腹部手术导致的局部血管损伤[1]。④腹腔、门静脉及肠道炎症[1]：肝硬化门脉高压常伴有细菌移位、局部炎症和内毒素血症，可促进门静脉区局部高凝状态[8-11]。如LPS可能通过增加内皮细胞分泌的Ⅷ因子和降低血栓调节蛋白的活性以及增加PLT的激活来促进血栓形成[8]。

2 肝硬化PVT的诊断、鉴别与病情评估

根据慢性肝病史及典型的影像学表现可诊断肝硬化PVT[1]。彩色多普勒超声(US)通常是诊断PVT的首选影像学方法。血栓表现为血管内低回声或等回声物质，而慢性血栓则呈高回声。多普勒可评估血管内的流速和检测分流情况，如门静脉海绵样变性表现为门静脉周围多发小血影[1-3]。超声对PVT的特异度为92%，敏感性为89%，对部分PVT的敏感性较低(14%～50%)[12]。可疑病例可使用超声造影(CEUS)提高灵敏度(可达95%)[13]。然而，超声多普勒对所有门静脉分支、肠系膜上静脉和脾静脉扩张和闭塞的评估可能受到腹水、肥胖和肠道气体及术者水平的限制，因此，建议使用血管CT或血管MRI来确认PVT的存在和完整的PVT分期[1]。同时血管CT或MRI有助于排除肿瘤侵犯门静脉。如果存在以下情况：AFP>1 000 ng/dl、门静脉扩张、血栓强化、新生血管以及与肝癌相邻的PVT；以上若满足≥3个表现，则考虑为癌栓[1]。

在病情评估方面国内共识建议根据是否存在PVT相关的临床症状以及影像学下的阻塞严重程度进行病情评估，以便于指导临床治疗[1]。按临床症状分为急性症状性肝硬化PVT和非急性症状性肝硬化PVT[1]；前者表现为急性腹痛(发病初期，症状与体征不一致)、恶心、呕吐等PVT相关症状；后者通常无相关症状[1]。国内共识推荐肝硬化PVT的阻塞严重程度按影像学表现分为附壁、部分性、阻塞性和条索化[1]，比较简易。对于肝移植术前评估手术成功率和术后并发症风险，则Yerdel分级系统更常用，主要包括4个等级：①血栓占据门静脉管腔的50%以内，伴或不伴轻度肠系膜静脉血栓；②血栓占据门静脉管腔的50%以上或完全占据门静脉管腔，伴或不伴轻度肠系膜静脉血栓；③门静脉和近端肠系膜静脉完全血栓；④门静脉、近段和远端肠系膜静脉完全血栓[1,3]。

对于已形成的肝硬化PVT，临床选择不同治疗手段干预后如何评判其治疗转归，可根据PVT发生及其程度的变化来评判，①部分再通：指血栓严重程度较前降低至少1个等级，但仍存在血栓；②完全再通：指原有血栓完全消失；③进展：指血栓的严重程度较前加重至少1个等级；④稳定：指血栓的严重程度较前无明显变化；⑤复发：指原有血栓完全消失后再次出现血栓[1]。

3 肝硬化PVT的治疗策略

肝硬化PVT治疗的终点是实现完全再通或部分再通，至少维持血栓稳定、阻止血栓进展或复发。临床可根据血栓形成时间的长短、严重程度、肝功能状态、有无临床症状、并发症情况等来选择不同的治疗策略。

3.1 观察等待治疗时机 此策略是基于部分肝硬化PVT可自发再通，因此推荐用于有抗凝禁忌症的患者、无症状和非肝移植候选者，但需要密切进行影像学随访，建议每3～6周复查超声，如果病情恶化或出现新症状或血栓进展，则尽早选择治疗[14]。

3.2 抗凝治疗 尽管肝硬化PVT抗凝治疗的时机、药物选择、疗程还存在不少分歧，但通常越早启动抗凝治疗，则再通比例越高。关于抗凝时机的选择，2020上海共识推荐对于肝硬化急性症状性PVT，应尽早进行抗凝治疗[1]；对于肝硬化非急性症状性PVT, 则应根据门静脉血栓的程度、范围和动态演变来决定是否采取抗凝药物治疗；尤其是存在血栓进展或血栓占据门静脉管腔的50%以上或伴肠系膜静脉血栓形成的患者，应考虑及早抗凝治疗[1]。在启动抗凝治疗前进行内镜下评估食管胃底静脉曲张出血风险、评估肝肾功能以及监测基线血小板计数是关键。近期有出血史、重度食管胃底静脉曲张、严重血小板减少症(<50× 109/L)的肝硬化PVT患者，应暂缓抗凝治疗[1]。此类高危或出血的肝硬化PVT患者，应首先经内镜和药物控制静脉曲张出血后再酌情启用抗凝药物治疗。常用的抗凝药物包括华法林、低分子肝素和口服直接抗凝药(DOACs)[1,3,12]。选择何种药物抗凝，需要根据患者的疾病阶段、严重程度、药物的经济效益比来确定[1,15]。近期一项荟萃分析显示79.5%的DOACs患者实现了肝硬化PVT完全或部分再通，出血事件发生率为9.8%；完全再通组患者DOACs疗效优于低分子肝素、华法林和不治疗组；对于部分再通患者，虽然DOACs疗效并不优于低分子肝素及华法林，但实现部分再通的可能性最高，出血风险和死亡率与其他治疗方法相似[16]。低分子肝素和DOACs对代偿期肝硬化伴PVT的患者相对安全有效，但后者对于Child-Pugh C级肝硬化患者的安全性和疗效需进一步评估。抗凝治疗的疗程共识建议6个月以上，尽可能实现完全再通。对于肠系膜静脉血栓或既往有肠缺血或肠坏死、等待肝移植、存在遗传性血栓形成倾向的患者，可考虑长期抗凝治疗[1]，以防止血栓进展或复发。抗凝过程中一旦发生出血事件，则应该根据出血严重程度延缓或停用抗凝药物，必要时进行血液制品的输注或应用拮抗剂[1]。需要注意的是目前仍缺乏有效的监测肝硬化PVT抗凝治疗中出血风险的手段。

3.3 经颈静脉肝内门体分流术(TIPS) 随着TIPS技术水平的提高及覆膜支架的应用，TIPS已成为治疗PVT的重要手段。近期一项荟萃分析显示TIPS能够使84%肝硬化PVT患者部分再通，73%的患者获得完全再通。95%的TIPS术后门静脉完全再通的患者仍可保持门静脉通畅[17]。关于TIPS治疗肝硬化PVT的适应证，2020年上海共识推荐如下：①抗凝治疗效果欠佳或存在抗凝治疗禁忌证；②合并食管胃底静脉曲张出血但常规内科止血疗效不佳者；③急性症状性PVT合并食管胃底静脉曲张出血[1]；④等待肝移植患者。TIPS能成功放置的关键是仍能识别门静脉，如无法识别肝内门静脉主干或肝内门静脉分支，以及门静脉海绵状血管瘤的存在，会显著增加TIPS的操作技术难度[1,3]。TIPS的主要并发症为腹腔内出血和肺栓塞，在高度专科化的医疗中心TIPS放置的技术成功率为75%～98%，主要并发症发生率为10%[17]。

3.4 溶栓治疗 有报道使用链激酶、尿激酶或重组组织型纤溶酶原激活进行全身或局部溶栓并同时给予低分子肝素治疗肝硬化PVT[18]，但由于出血并发症发生率高，且缺乏证据表明它优于单独抗凝，因此上海共识意见不推荐溶栓治疗肝硬化PVT[1]。

3.5 中医药治疗 肝硬化PVT属肝病血瘀证范畴[19]，应用活血化瘀、软坚散结的中药或复方制剂进行治疗有一定疗效[19,20]。活血化瘀中药制剂对肝硬化脾切除术后PVT患者有一定疗效[20]。这类中药制剂包括红花注射液、丹参注射液、丹红注射液、复方丹参滴丸剂，可单独或结合抗凝治疗[20]。此外复方鳖甲软肝片和安络化纤丸也可以显著改善肝硬化患者的门静脉系统血流动力学紊乱[20]。目前还需要更多的前瞻性研究探讨单纯中药制剂或中药复方制剂联合抗凝药物治疗肝硬化PVT的疗效。

综上所述，尽管《肝硬化门静脉血栓管理专家共识(2020年，上海)》为肝硬化PVT的临床管理提供了依据，但对于具体病例仍需仔细评估临床情况，并评估不同治疗策略的风险与获益后再作决定，具体的管理决策应基于与患者进行充分沟通。中医药治疗是否有助于帮助肝硬化PVT患者走出困局亦需进行更多的探索。