肝细胞癌治疗方式对门静脉压力的影响

陈博文， 程家敏， 张林枝,3， 雷 进,4，高小强,4， 陆荫英，5

1 北京大学三〇二临床医学院， 北京 100039； 2 中国人民解放军总医院第五医学中心 肝病医学部，北京 100039； 3 天津医科大学肿瘤医院， 天津 300060； 4 贵州医科大学 临床医学院，贵阳 550004；5 深圳大学生命与海洋科学学院， 广东省表观遗传学重点实验室， 深圳 518055

门静脉高压是一组由于门静脉系统压力升高引起的临床综合征，是肝硬化常见且严重的并发症，主要表现为脾肿大、脾功能亢进、腹水，严重者将发生食管胃底静脉曲张破裂出血及肝性脑病[1]。同时，肝硬化又是肝细胞癌(以下简称肝癌)的主要病因之一。据报道[2]，我国绝大多数肝癌患者合并有肝硬化，15%～20%肝癌患者合并有不同程度的门静脉高压。既往研究已经证实了门静脉高压可增加肝硬化患者并发肝癌的风险[3]、影响肝癌的预后[4]，而且肝癌本身也可以加剧门静脉高压[2]。但肝癌的不同治疗方案对门静脉压力的影响及诊疗建议，目前尚未形成共识。本文系统汇总肝癌相关治疗对门静脉高压及相关并发症的影响，为肝癌合并肝硬化门静脉高压患者的治疗决策提供循证医学证据。

1 肝切除术对门静脉压力的影响

肝切除术是根治早期肝癌的一线方案之一[5]。合并门静脉高压的早期肝癌患者接受肝切除术，其预后较门静脉压力正常患者差[6-7]。作为一项有创干预，肝切除术后门静脉压力升高现象已经在既往临床研究[8]中得以报道。同时，有研究[8-9]发现，术后门静脉压力升高的程度与术前肝硬化程度、肝切除范围呈正相关。外科切除所致的肝窦数量减少被广泛认为是外科手术导致门静脉压力升高的重要原因[10]。

外科切除术后门静脉压力升高可以作为预测术后并发症的指标。Carrapita等[11]前瞻性观察30例接受外科手术切除的肝癌患者发现，术后门静脉压力升高与术后出血、术后肝衰竭显著相关。同时，术后门静脉压力升高2 mmHg是不良预后的独立预测因素。

合并门静脉高压是否是早期肝癌患者手术切除的禁忌证，目前仍然没有定论。近年来随着腹腔镜技术的成熟，腹腔镜下外科手术切除的安全性和有效性已被证实，但严格的术前评估是必要的[12]。此外，针对术后出现的门静脉压力升高以及相关不良事件的防控，近年来也有一定研究进展。特利加压素已经被证实可降低肝切除术后门静脉压力的升高程度[13-14]。目前关于生长抑素控制肝癌肝切除术后腹水等门静脉压力增高并发症的临床研究仍在进行。可以预见的是，随着围手术期管理、术后并发症早期干预和护理水平的提高，未来肝切除术适应证将进一步扩大，使得合并门静脉高压的早期肝癌患者更有机会接受手术治疗。

2 局部消融对门静脉压力的影响

肝癌局部消融主要包括热消融(射频消融、微波消融)、冷冻消融、无水酒精注射等[15]。鉴于其创伤小，疗效确切，消融技术在肝硬化伴肝癌患者中广泛应用。合并门静脉高压同样可能降低局部消融的远期疗效[16]。与肝切除术类似，实施局部消融也存在肝窦损伤、肝血管减少、肝内局部灌注压增大等可能导致门静脉压力升高的因素。但目前的研究尚未发现局部消融对门静脉压力的影响。Lee等[17]在一项回顾性研究中纳入了24例合并肝硬化的早期肝癌患者，评估多次射频消融后患者肝功能及门静脉压力参数变化情况，结果显示，反复消融术后，门静脉压力参数无显著变化。这似乎提示反复射频消融并不对门静脉压力产生负面影响。但鉴于极为有限的样本量、样本代表性不佳(包括未充分考虑到患者病情特点、肿瘤解剖学位置、血管侵犯情况等)以及对消融术的疗效评价欠缺，反复射频消融是否会对门静脉压力产生一定影响，还有待进一步探讨。此外，微波消融、冷冻消融对门静脉压力的影响暂无临床数据支持，还有待进一步发现和挖掘。

3 局部栓塞对门静脉压力的影响

肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是肝癌患者局部介入治疗的一种术式。术前合并门静脉高压是TACE术后发生肝衰竭的一大危险因素[18]。但与反复射频消融不同，反复TACE治疗可能会导致门静脉压力升高。Scheiner等[19]评估28例早中期肝癌患者TACE术后门静脉血流动力学的变化，在12例术后6个月得以有效随访的病例中，门静脉压力较基线显著性升高(P=0.007)。同时门静脉高压相关并发症仅发生于临床显著门静脉高压患者(定义为肝静脉压力测定值≥10 mmHg)，这些并发症包括腹水、消化道出血、自发性腹膜炎、肝性脑病。但此项观察结果还需要大样本队列研究进行进一步验证。TACE诱导的门静脉压力升高的机制有两种解释：一方面TACE栓塞肿瘤血管后肝内正常血管血流量增多，门静脉压力随之升高。另一方面，TACE诱导局部组织缺氧，导致缺氧诱导因子升高从而反射性引起血浆血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)分泌增加促使肝内血管生成、血管舒张以及肝内血容量增加[19-20]。在真实世界中，TACE常常联合全身治疗用于中晚期肝癌患者。联合治疗背景下，TACE以及反复TACE是否会增加门静脉压力还有待研究。此外，肝动脉栓塞术以及肝动脉灌注化疗对门静脉压力的影响尚未见报道。

4 全身化疗对门静脉压力的影响

系统性全身化疗是晚期肝癌的传统治疗方式，奥沙利铂和5-氟尿嘧啶是最主要的化疗药物。奥沙利铂全身化疗可以通过增加肝窦内皮通透性、增加抗氧化剂的消耗、诱导局部慢性缺氧等多种途径损伤肝窦，继而间接诱发门静脉压力升高[21]。

5-氟尿嘧啶对门静脉高压的影响目前尚不明确。但有报道[22]指出，对于合并有门静脉癌栓的肝癌患者，联用5-氟尿嘧啶、干扰素可以增加放疗的有效性，同时减少门静脉高压相关并发症。5-氟尿嘧啶在门静脉高压发生和进展中的作用，及其在治疗合并门静脉高压的肝癌患者疗效方面的作用还有待确定。

5 靶向药物治疗对门静脉压力的影响

酪氨酸激酶抑制剂是一类抑制酪氨酸激酶活性的化合物，被广泛用于中晚期肿瘤的治疗。用于治疗中晚期肝癌的酪氨酸激酶抑制剂包括索拉非尼、仑伐替尼以及瑞戈非尼。VEGF受体1-3是索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼共同的作用位点，但三者对门静脉压力的影响不尽相同[23]。

5.1 索拉非尼对门静脉压力的影响 索拉非尼是最早获批用于中晚期肝癌的酪氨酸激酶抑制剂药物[24]，同时也是第一款可以显著降低门静脉压力的靶向药物。索拉非尼降低门静脉压力已经在多项基础实验和临床研究中得到证实。高动力内脏循环是肝硬化患者维持和加剧门静脉高压的重要病理生理原因。而索拉非尼可以通过调控血管内皮细胞激酶的活性、促进舒血管物质的合成、抑制肝星状细胞的活化、减少新生血管的生成等机制大幅降低门静脉血流量，改善门静脉侧支循环，同时降低门静脉充血指数，从而降低门静脉压力[25-26]。

5.2 仑伐替尼对门静脉压力的影响 仑伐替尼是第2款获批用于中晚期肝癌的一线靶向药物[24]。但与索拉非尼相反，肝癌患者在应用仑伐替尼后早期即可显著增加门静脉压力，具体表现为血氨升高、门静脉充血指数升高[27-28]。造成仑伐替尼与索拉非尼在门静脉高压方面截然相反的结局，原因可能在于仑伐替尼独特的抗成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)。FGF19和FGF21可促进肝再生和维持肝脏代谢，仑伐替尼靶向FGFR，可能会影响潜在的肝脏疾病并促进门静脉高压[29]。同时，血小板源性生长因子、VEGF以及FGF是维持正常门静脉血流的重要分子。仑伐替尼同时靶向VEGF受体、血小板源性生长因子受体、FGFR，导致内源性舒血管物质分泌不足，门静脉血流灌注不足，肝星状细胞继发收缩，通过缩小肝内血管内径，增加门静脉阻力，以维持正常的门静脉血流灌注，门静脉压力因此将显著增加[27]。总之，虽然仑伐替尼多靶点作用使其发挥强大的抗肿瘤活性，但鉴于其影响肝窦内皮、肝星状细胞的正常代谢，用药后的门静脉压力升高问题不容忽视。

5.3 瑞戈非尼对门静脉压力的影响 瑞戈非尼是美国食品药品监督管理局批准的用于二线治疗中晚期肝癌的靶向药物[24]。Uschner等[30]在不同的小鼠和大鼠肝硬化模型中应用瑞戈非尼急性(静脉注射)或慢性(灌胃喂养)治疗后，评估纤维化(体内和体外)、炎症、肝损伤(转氨酶)、血管生成(matrigel培育)以及体内全身和门静脉血流动力学，结果发现，持续给药或静脉注射瑞戈非尼均可显著降低门静脉压力；用药早期即可降低门静脉压力并可持续长久。上述表现可能与瑞戈非尼强大的抗血管生成活性及其肝毒性低相关。但瑞戈非尼在合并门静脉高压的肝癌患者中对门静脉高压的实际影响还需要真实世界临床研究数据加以验证。

5.4 其他靶向药物对门静脉压力的影响 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗(A+T方案)是另一款获美国食品药品监督管理局批准用于一线治疗中晚期肝癌的联合治疗方案[24]。在A+T方案上市研究[31]中，报道的可能与门静脉压力升高相关的并发症和发生率分别为：腹水(7%)、食管静脉曲张破裂出血(2.4%) 。多纳非尼和阿帕替尼是我国原发性肝癌诊疗指南(2022版)[32]推荐用于中晚期肝癌的一、二线全身治疗药物。目前仅在3项阿帕替尼相关队列随机对照试验[33-35]中各报道了1例消化道出血的不良事件。另外一项安罗替尼治疗中晚期肝癌的队列研究[36]报道了13例(26%)用药后消化道出血的不良事件。但上述研究结果均以不良事件的形式出现，很难鉴别腹水、出血原因是药物作用导致门静脉高压引起，还是由于原发疾病恶化或是其他原因引起。关于多纳非尼、阿帕替尼、安罗替尼以及A+T方案对门静脉压力的影响，还需要未来更多随机对照试验和真实世界研究加以证实。

6 小结

门静脉高压常伴随或并发于肝癌中。肝癌治疗对门静脉压力的影响尚未达成共识。目前的研究已经证实外科切除可引起门静脉压力升高，而同为肝癌的早期治疗方式，微波消融以及射频消融方案与外科切除相比不仅在5年生存率方面无显著差异[37]，而且对门静脉压力未见任何影响。因此，对于合并严重门静脉高压的早期肝癌患者，更推荐较为安全的局部消融治疗。另一种常用的局部治疗方式TACE也常常引起门静脉压力升高，因此需要多次TACE治疗的患者也需谨慎。中晚期肝癌的系统治疗近年来取得突破性进展，除化疗外，出现了很多靶向药物、免疫治疗和各种联合治疗方案，其对合并门静脉高压的肝癌患者的治疗优先权目前尚无定论。索拉非尼、瑞戈非尼用药后可以显著降低门静脉压力，而接受奥沙利铂化疗、仑伐替尼治疗将加重门静脉高压。对于合并有严重门静脉高压的中晚期肝癌患者在选择系统治疗时，应优先选用索拉非尼为主的一线治疗方案。仑伐替尼在这类患者的应用需要审慎。对于一线治疗失败同时合并门静脉高压的患者，瑞戈非尼是一项更为安全可靠的替代选择。其他抗肝癌系统治疗方式对门静脉压力的影响尚待进一步研究证实。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：陈博文负责文献调研、论文撰写；程家敏负责拟定撰写思路；张林枝、雷进、高小强负责修改完善论文；陆荫英负责指导文章写作并最终定稿。