进退维谷：心房颤动患者抗凝治疗相关出血后的卒中预防

孙伟，张玉生，2

卒中是我国成人致死、致残的首位病因，其中缺血性卒中约占80%，14%～30%的缺血性卒中是由心源性栓塞引起的，而心房颤动是后者的主要病因[1-2]。口服抗凝药物可有效预防心房颤动导致的心源性栓塞，但我国心房颤动患者抗凝药物使用率低[3-4]。另外，口服抗凝药物也伴随着出血的风险，且服药期间一旦发生出血，尤其是颅内出血，将面临后续卒中预防决策两难的问题，如是否该继续用药或停药后重启口服抗凝治疗；若重启抗凝治疗，其启动的时机该如何把握[5-6]？本文就这方面的研究现状及进展进行概述。

1 概况

对于中高栓塞风险的心房颤动患者，口服抗凝药物治疗可降低其近2/3的卒中及系统性栓塞风险，但也伴随着出血风险的增加[7-9]。口服抗凝药物导致的出血类型包括皮肤及皮下出血、呼吸道出血、血尿、消化道出血及颅内出血等，其中以颅内出血最为严重，是致残及致死的主要原因[10]。杜克大学临床研究机构随访了18 140例服用抗凝药物的心房颤动患者颅内出血的发生情况，有174例患者发生颅内出血，服用华法林及阿哌沙班的出血发生率分别为0.80%/年和0.33%/年，颅内出血的类型分别为脑实质血肿（64.4%）、硬膜下出血（27.0%）和蛛网膜下腔出血（8.6%）；28.8%的患者为创伤性出血，出血的类型以硬膜下血肿为主（65.9%）；12.4%的颅内血肿为创伤性的，超过半数的蛛网膜下腔出血为自发性的；研究还发现高龄、亚裔及拉丁裔人群、既往有卒中/TIA病史以及服用阿司匹林是发生颅内出血的独立危险因素[11]。此后，Tsai等[12]回顾性分析了中国台湾省4540例既往有颅内出血的心房颤动患者服用抗凝药物后缺血性卒中、主要出血事件等不良反应的发生情况，经过灵敏度分析，服用华法林及新型口服抗凝药（novel oral anticoagulants，NOACs）的出血发生率分别为2.59%/年和1.68%/年（P＜0.05），缺血性卒中发生率分别为4.41%/年和4.87%/年（P=0.93），在全因死亡、主要出血事件等不良反应方面，NOACs组优于华法林组。虽然在常规的栓塞预防方面，NOACs的安全性及有效性优于华法林，但对于脑出血后重启抗凝治疗时NOACs是否更具优势仍待商榷，一方面是因为目前的研究结果多来自回顾性分析，缺乏高质量的随机对照研究支持；另一方面是目前逆转NOACs相关出血的药物和治疗方法未充分应用于临床，一旦发生严重出血，后续治疗将变得复杂而棘手[5，9]。

2 出血风险的评估

高血压、肾脏功能/肝脏功能异常、卒中、出血史或出血倾向、INR不稳定、老年、药物/酗酒（hypertension，abnormal renal/liver function，stroke，bleeding history or predisposition，labile INR，elderly，drugs/alcohol concomitantly，HAS-BLED）评分是临床常用的评估心房颤动患者抗凝治疗出血风险的评分，包括高血压、肝肾功能损害、卒中、出血史、INR易波动、老年（年龄＞65岁）、药物（如联用抗血小板或非甾体抗炎药）或酗酒等因素，评分≤2分为出血低风险，评分≥3分患者的出血风险是0分患者的8.56倍[13-15]。除了HAS-BLED评分外，还有优化治疗的预后登记（outcomes registry for better informed treatment，ORBIT）研究评分、心房颤动患者抗凝和危险因素（anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation，ATRIA）研究评分及年龄、生物标志物、既往史（age，biomarkers，clinical history，ABC）评分，这些评分中增加了一些危险因素项目，如贫血、血小板数量减少或功能异常、严重的肾脏疾病（肾小球滤过率＜30 mL/min或透析依赖患者）、肝硬化、恶性肿瘤、遗传因素以及一些生物指标等[16-19]。

上述评分工具多数是基于传统的临床危险因素制定的，研究者也试图通过血清生物学指标、影像学及临床大数据挖掘等方面的研究更加精准地评估出血风险。生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）属于转化生长因子β家族中的一员，在组织缺氧和氧化应激时分泌增加。近年来，GDF-15作为抗凝药物的出血风险标志物而受到关注，有研究提示在校正HAS-BLED评分后，GDF-15水平与抗凝治疗后主要出血事件显著相关[20-22]。此外，还有研究建议将高敏肌钙蛋白、脑钠肽前体作为预测出血的生物标志物[17，23]。影像学方面，Marti-Fabregas等[24]的前瞻性观察研究提示，在服用抗凝药物的心源性栓塞患者中，头颅MRI检查存在脑微出血、中重度脑白质高信号者的颅内出血风险明显增加。Soo等[25]随访分析了中国香港237例服用华法林的心房颤动患者，结果显示，合并有脑微出血的患者颅内出血的发生率更高。Wilson等[26]的研究提示，脑微出血是心房颤动抗凝相关颅内出血的独立危险因素，并可将其作为辅助HAS-BLED评分的影像学指标。但是，来自梅奥医学中心的研究提示，合并脑微出血的心房颤动患者不论服用抗凝药物与否，其脑出血、缺血性卒中的发生率并无差别，而且认为服用抗凝药物可降低患者的全因死亡率[27]。

临床大数据挖掘可通过人工智能、机器学习、模式识别、统计学、数据库、可视化等技术，高度自动化地分析临床数据，做出归纳性的推理，从中挖掘重要的临床数据模式、发展趋势以优化临床决策。Stanton等[28]的分析模型提示，基于传统的抗凝或出血风险评分指导脑出血后的心房颤动患者抗凝治疗并不能使其充分获益，还需谨慎考虑其他因素。Du等[29]的研究认为头颅MRI参数可作为心房颤动合并脑小血管病患者出血的预测指标。Goto等[30]基于心房颤动患者服用华法林后30 d内连续的INR值建立的模型能精确地预测患者1年内的主要出血事件、缺血性卒中及全因死亡风险。

评估心房颤动患者的出血风险旨在更好地发现并纠正导致出血的危险因素，协助优化抗栓策略，而非将其视为抗凝治疗的禁忌。出血风险的评估并不是一成不变的，很多危险因素会随着时间的推移发生改变，如随着患者年龄的增高和患病时间的增加，高血压会逐渐导致心脏、肾脏、脑血管病变及凝血功能的障碍，因此对出血风险的评估应该是一个动态监测的过程[31]。对于抗凝药物相关出血患者，在评估临床常见危险因素的同时，还应考虑联合影像学检查中的脑微出血征象、生物学指标及微出血相关基因检测等[32-33]。

3 抗凝药物相关出血后卒中的预防

抗凝治疗能够有效地预防心源性栓塞的发生，但出血风险也随之升高，尤其是在发生过颅内出血的患者中，出血与血栓栓塞风险并存的局面更为复杂，而随后的卒中预防决策（重启还是停止抗凝治疗）犹如行走在深渊之间的钢丝上般进退维谷[5]。根据既往研究综合分析，脑出血后停止抗凝治疗与重启抗凝治疗的患者再发脑出血的发生率分别为0/年～8.6%/年和2.6%/年～8.7%/年，但脑出血后停止抗凝治疗患者的缺血性卒中发生率明显更高（5.8%/年～12.7%/年vs2.8%/年～5.3%/年）[5，34-35]。目前，已有较多基于多中心的临床观察性研究认为重启抗凝能够显著降低缺血性卒中的发生率及全因死亡率，且并不增加再发脑出血的风险[36-38]。值得注意的是，这些研究数据多为回顾性或观察性的，可能存在选择性及观察性偏倚，且存在疾病严重程度、自然过程、辅助治疗及患者体质因素等混杂因素，因此仍需高质量的随机对照研究去寻找支持重启抗凝治疗获益的证据[5]。

重启抗凝治疗的最佳时间也是一个存在高度争议的重要临床问题。2014年我国及美国缺血性卒中及TIA二级预防指南中指出，对于出血转化风险高的心房颤动患者，建议在发病14 d后延迟启动口服抗凝治疗，但关于颅内出血后何时重启抗凝治疗并未详细阐述[39-40]。2016年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）及2018年欧洲心律学会（European Heart Rhythm Association，EHRA）心房颤动管理相关指南建议在颅内出血后4～8周重启抗凝治疗，其中列举了支持和不支持重启抗凝治疗的因素，其中支持重启抗凝治疗的因素包括华法林过量导致的出血、创伤、年轻、可控制的高血压、基底节出血、无或轻度脑白质病变、经过外科干预的硬膜下或动脉瘤性蛛网膜下腔出血、缺血性卒中高风险；不支持重启抗凝治疗的因素包括合理剂量下的出血、老年、不可控制的高血压、严重的脑叶出血、多发微出血（＞10个）、酗酒及经皮冠状动脉介入术后需抗血小板聚集治疗等；另外，建议联合多学科、综合分析以上因素后决定是否重启抗凝治疗及其开始时间，对于确实存在抗凝禁忌及高出血风险时建议可行左心耳封堵术以预防血栓栓塞[8-9]。但是，这些指南的建议多来自专家共识和回顾性数据，目前已有一些探讨心房颤动患者卒中后最佳抗凝时机的随机对照研究正在进行[5，41-42]。

综上所述，对心房颤动患者抗凝治疗后出现颅内出血的卒中预防决策的几点思考与建议如下：就目前的研究资料而言，抗凝后颅内出血患者的缺血性卒中风险高于出血风险，重启抗凝治疗可降低缺血性卒中发生率而不增加脑出血风险，但仍需要高质量的随机对照研究予以支持；重启抗凝治疗前应进行充分的出血风险评估，建议动态地、个体化地评估出血风险，积极纠正出血的病因和诱因；在充分应用临床出血评分量表的同时，还可联合生物学指标、影像学等辅助检查以更加精确地评估出血风险；重启抗凝治疗的时机仍是一个悬而未决的问题，今后仍需要高质量的随机对照研究予以论证；重启抗凝并不是预防血栓栓塞的唯一方法，对于有抗凝禁忌及出血高风险的患者而言，左心耳封堵术也是一种选择。