前蛋白转化酶枯草溶菌素Kexin 9型抑制剂在缺血性卒中治疗中的研究进展

邓奇乐，吴介洪，陈吉相

缺血性卒中是全球第二大致死原因，其中动脉硬化性卒中约占37.4%[1]。LDL-C是动脉粥样硬化的主要危险因素[2]，并且降低LDL-C水平是预防缺血性卒中的关键方法之一。目前，他汀类药物治疗是降低LDL-C水平最常用的方法，但有50%的患者即使接受规范的他汀类药物治疗，仍存在再发心脑血管疾病的风险[3]。研究发现钙离子依赖的丝氨酸内切酶新成员前蛋白转化酶枯草溶菌素Kexin 9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂可以显著降低LDL-C水平，有助于延缓动脉粥样硬化的进展，并可降低缺血性卒中风险[4]。本文针对PCSK9抑制剂对脂质代谢的影响及其在缺血性卒中治疗中的研究进展进行综述。

1 PCSK9在脂质代谢中的功能

PCSK9也被称为神经细胞凋亡调节转化酶1，在2003年由Seidah等[5]发现，是人类1号染色体上PCSK9基因编码的一种丝氨酸前蛋白转化酶。PCSK9主要在肝脏中表达，在小肠、胰腺、肾脏、中枢神经系统和血管壁中表达较低[5]。LDL-C主要通过肝脏低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDL-R）途径被清除。LDL-C与LDL-R结合后，被内化到网格蛋白包被的囊泡中并在溶酶体中降解，随后LDL-R再循环到肝细胞表面持续降低血液中LDL-C水平[6]。PCSK9可与LDL-R结合，使LDL-R在溶酶体中被降解而不能再循环利用[6-7]。在PCSK9基因敲除小鼠中，其外周血LDL-C水平也明显降低，提示抑制PCSK9可能是降低LDL-C的有效靶点[8]。PCSK9抑制剂可以阻断PCSK9与LDL-R结合，减少LDL-R降解，使更多的LDL-R循环到肝细胞表面，从而清除血液中LDL-C。LDL-R还可与载脂蛋白E结合清除富含三酰甘油的极低密度脂蛋白和残留的乳糜微粒，进而增加载脂蛋白B降解[9-10]。还有相关研究表明，PCSK9的表达可促进肝脏中载脂蛋白B的分泌[11-13]。因此，PCSK9抑制剂还可以通过促进载脂蛋白B降解和胆固醇代谢而降低动脉粥样硬化风险[14-15]。

2 PCSK9基因多态性与缺血性卒中的关系

PCSK9是高度多态的基因，在人类中有40多个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点[16]。研究表明，PCSK9的遗传变异（功能获得型突变或者功能缺失型突变）可正向或负向调节血液中的胆固醇水平，参与动脉粥样硬化的病理过程[17]。Rao等[18]从英国生物样本库中选取337 536例样本检测了PCSK9基因rs11591147位点的T等位基因对缺血性卒中、高脂血症和冠心病的影响，结果显示该等位基因对缺血性卒中、高脂血症及冠心病均具有保护作用。PCSK9基因rs505151位点的E670G变异会导致蛋白质中670位的谷氨酸被甘氨酸残基取代[19]。一项对PCSK9基因rs505151位点的荟萃分析表明，rs505151位点的G等位基因可能会增加缺血性卒中的风险[20]。Han等[21]评估了中国汉族和维吾尔族人群中的PCSK9基因SNP位点与缺血性卒中之间的关系，结果发现只有汉族人群PCSK9基因的rs1711503和rs2479408位点与缺血性卒中存在一定关联，PCSK9基因rs1711503位点的A等位基因和rs2479408位点的C等位基因可能是汉族缺血性卒中的遗传危险因素，而rs1711503和rs2479408位点的G等位基因可能降低缺血性卒中风险。

3 PCSK9抑制剂在缺血性卒中治疗中的研究现状

目前临床中应用的PCSK9抑制剂是抑制PCSK9与LDL-R结合的单克隆抗体，包括IgG1类和IgG2类单克隆抗体，IgG1类包括阿利西尤单抗和依洛尤单抗，IgG2类包括人源化小鼠单克隆抗体bocacizumab[22]。一项评价bocacizumab治疗心血管疾病疗效和安全性的研究发现，bocacizumab降低LDL-C的效果随用药时间延长而逐渐减弱，并且药物免疫原性和注射部位的反应超过预期，最终该临床研究被提前终止[23]。然而，目前IgG1类单克隆抗体阿利西尤和依洛尤单抗已被美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准用于治疗高胆固醇血症[24-25]。

多项临床研究显示，PCSK9抑制剂可在单独或联合他汀类药物治疗基础上有效降低LDL-C水平[26-29]。PCSK9抑制剂在高危人群中的心血管预后（Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk，FOURIER）研究[26]中纳入27 564例明确为动脉粥样硬化、LDL-C≥70 mg/dL（他汀类药物治疗后）及合并其他动脉粥样硬化危险因素的患者，随机给予患者依洛尤单抗或安慰剂，结果显示依洛尤单抗治疗组3年内心血管疾病死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛及冠状动脉重建术等主要复合终点事件的发生率降低15%。Giugliano等[30]对FOURIER研究进行二次分析，发现依洛尤单抗可降低各类型卒中的发生率，包括缺血性卒中或出血性卒中及TIA联合事件。既往有缺血性卒中病史的患者使用依洛尤单抗联合他汀类药物治疗，可显著降低心血管事件及主要复合终点事件（包括心血管疾病死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛或冠状动脉重建）风险。此外，该研究还发现二级预防组的卒中发生率（使用PCSK9抑制剂与未使用PCSK9抑制剂的人群卒中发生率分别为3.5%和4.0%）较一级预防组（使用PCSK9抑制剂与未使用PCSK9抑制剂的人群卒中发生率分别为1.0%和1.4%）更高，提示依洛尤单抗在卒中的一级预防中效果优于二级预防效果[31]。

4 常见PCSK9抑制剂的有效性与安全性

随着PCSK9抑制剂在临床应用的推广，临床研究表明PCSK9抑制剂可以显著降低血液中LDL-C水平。Zhang等[28]对25项随机对照试验进行了荟萃分析，发现依洛尤单抗治疗组患者的LDL-C水平较治疗前降低60.4%，HDL-C水平升高7.3%；阿利西尤单抗治疗组患者的LDL-C水平较治疗前降低52.6%，HDL-C水平升高8%。两种PCSK9抑制剂治疗患者的其余指标，如TC、极低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、TG等指标的水平也较治疗前降低，提示依洛尤与阿利西尤单抗治疗效果均较佳。

使用PCSK9抑制剂的安全性备受关注。依洛尤单抗治疗降低LDL-C水平长期评估的开放标签研究（The Open-Label Study of Longterm Evaluation Against LDL-C，OSLER-1）结果显示，依洛尤单抗联合标准治疗组与标准治疗组（标准治疗是由医师根据治疗高胆固醇血症的相关指南制定，包括药物治疗、饮食及运动计划）的严重不良事件（包括骨关节炎、心绞痛、胸闷等）发生率差异无统计学意义。另外，两组在鼻咽炎、关节痛、上呼吸道感染、潜在的超敏反应、新发糖尿病（糖化血红蛋白水平保持在6%）、神经认知及肌肉相关不良事件方面差异亦无统计学意义[32]。

已知降低LDL-C水平可以降低缺血性卒中风险，但是对于较低的LDL-C水平是否会增加出血性卒中风险尚存在争议。Jukema等[4]对急性冠脉综合征患者给予阿利西尤单抗治疗后的心血管结局评价研究进行二次分析，结果发现阿利西尤单抗可降低患者的缺血性卒中风险，同时较低的LDL-C水平不会增加出血性卒中风险。这是PCSK9抑制剂较他汀类药物的另一显著优势。尽管在《前蛋白转化酶枯草溶菌素Kexin 9型抑制剂在缺血性卒中二级预防中的临床应用专家共识》[33]中对于接受常规降脂治疗后，LDL-C水平仍≥1.8 mmol/L的缺血性卒中患者提出了可以使用PCSK9抑制剂治疗的推荐意见，但是未来仍需针对缺血性卒中的不同亚型、不同时期及长期使用PCSK9抑制剂的安全性进行进一步探索。

5 结语与展望

目前所知，降脂治疗对于缺血性卒中的防治至关重要。PCSK9抑制剂可通过降低LDL-C水平而降低心脑血管事件风险，目前已获得初步证实。基于PCSK9的生物学特性，目前正在研发新型PCSK9抑制剂，其临床疗效可能优于PCSK9单克隆抗体效果。PCSK9基因多态性与缺血性卒中关系密切，PCSK9基因型可能成为缺血性卒中的潜在预测标志物。据此，PCSK9抑制剂在心脑血管疾病治疗领域中的应用仍在不断发展，未来仍需进一步针对缺血性卒中患者予PCSK9抑制剂治疗的效果进行前瞻性随机对照研究，以期为脑血管疾病的防治提供更有力的证据。

【点睛】本文主要介绍了PCSK9抑制剂在缺血性卒中治疗中的研究进展，PCSK9抑制剂不仅可以降低LDL-C水平及缺血性卒中风险，且安全性良好，并未增加出血性卒中风险。