肉毒毒素临床应用进展及适应症审批的意义

张成俊（综述），王琳娜（审校）

（兰州生物技术开发有限公司，甘肃 兰州，730046)

肉毒毒素是肉毒梭菌增殖过程中产生的一种细菌外毒素，是已知的毒性最强的神经毒素之一,其人类中毒致死剂量仅为0.1～1ug。根据肉毒毒素抗原性不同，将其分为A、B、C、D、E、F和G 7种亚型,其中A、B、E、F型对人力具有致病性，C、D型对动物和家禽具有致病性，G型肉毒毒素很少分离,目前尚未有人类中毒案例报道[1]。A型肉毒毒素因其毒力强、结构稳定，易于提纯、精制的特性，是各类肉毒素中研究最为透彻且最早应用于临床的肉毒毒素。A型肉毒毒素可作用于周围神经末梢的神经肌肉接头处,通过抑制突触前神经递质乙酰胆碱释放,切断神经细胞间的信号通路导致肌肉松弛麻痹。自1978年Alan Scott医生将A型肉毒毒素用于治疗斜视取得成功之后,其在临床各领域疾病治疗中已得到广泛应用[2]。随着肉毒毒素的研究不断深入,其作用机制也越来越明确，临床应用领域也在不断拓宽。本文将以肉毒毒素的作用机制为切入点阐述肉毒毒素临床应用进展，以及肉毒毒素临床适应症的开发的临床价值。

1 肉毒毒素的治疗效应及临床应用

1.1 肉毒毒素的肌肉化学性去神经支配效应及相关临床应用

肉毒毒素可通过与周围胆碱能神经末梢突触前膜受体特异性结合，通过裂解突触相关蛋白SNAP-25，干扰突触前膜囊泡的胞吐作用，抑制神经末梢乙酰胆碱（Ach）的释放，引起肌肉的化学性去神经支配，从而导致肌肉松弛、缓解肌肉痉挛发挥治疗作用[3]。肉毒毒素的肌肉化学性去神经支配效应是调节肌张力亢进和运动障碍疾病以及动态性皱纹的理论基础；此外,其在靶标肌肉多次注射后可导致肌肉废用性萎缩而缩小肌肉体积，因此肉毒毒素也被用于身体塑形。目前，肉毒毒素在疾病治疗领域的应用包括：面肌痉挛、特发性眼睑痉挛、痉挛性斜颈、痉挛性脑瘫、脑卒中后肢体痉挛、震颤及其他各类肌张力障碍的疾病[4]。肉毒毒素在微创整形领域的应用包括眉间纹、额纹、鱼尾纹等各类动态性皱纹的除皱；眉毛高低的调整、颏肌放松、下颌缘提升、颈部条索注射等面部轮廓的美化；以及缩小咬肌、缩小腓肠肌、缩小斜方肌等身体轮廓的塑形[5]。

1.2 肉毒毒素的调节自主神经功能效应及相关临床应用

乙酰胆碱是大部分自主神经副交感节后纤维以及支配腺体分泌的交感神经节后纤维的神经递质。胆碱能作用过度活跃是自主神经功能紊乱的主要原因，乙酰胆碱功能过度活跃可导致自主神经节后纤维支配的器官和腺体功能紊乱。肉毒毒素通过阻断乙酰胆碱的释放，阻断这些节后纤维与所支配器官、腺体之间的兴奋传递，进而调节节后纤维支配的腺体、器官功能，治疗自主神经功能紊乱[6]。基于肉毒毒素的自主神经功能紊乱调节效应，其已被应用于流涎症、多汗症、雷诺病、膀胱过度活动症、神经源性膀胱、变应性鼻炎等疾病的治疗[7]。

1.3 肉毒毒素的镇痛效应及相关临床应用

肉毒毒素通过胞吞进入细胞质后,轻链部分可在胞质中特异性裂解SNAP-25蛋白，抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱释放，缓解肌肉过度活动间接缓解痉挛型疼痛[8];此外,肉毒毒素裂解SNAP-25蛋白可抑制疼痛相关神经递质SP、CGRP、谷氨酸、辣椒素受体1 (transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1) 等的释放，直接抑制外周神经敏感化，缓解神经病理性疼痛。因此，肉毒毒素也被应用于慢性偏头痛、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病周围神经病变、幻肢痛、肌筋膜痛综合症、慢性腰痛、关节痛等疼痛疾病的治疗[9]。

1.4 肉毒毒素的肤质改善效应及相关临床应用

近年的研究发现皮脂腺内存在的乙酰胆碱（Ach）的受体活化，能促进皮脂腺细胞的分化增殖，进而促进皮脂腺细胞分泌。肉毒毒素通过抑制神经末梢乙酰胆碱（Ach）的释放，进而抑制皮脂腺内特异性的乙酰胆碱受体的活化，导致皮脂腺分泌减少，并使局部皮脂腺萎缩，从而减少皮肤油脂分泌、改善皮肤肤质[10]。此外，肉毒毒素面部真皮层注射，通过阻断乙酰胆碱释放，进而麻痹皮肤立毛肌，松弛表层皮肤缩小面部皮肤毛孔的治疗作用[11]。基于肉毒毒素减少皮脂腺分泌、缩小毛孔的治疗效应，目前，肉毒毒素已用于改善面部皮肤肤质、痤疮的治疗。

1.5 肉毒毒素的其他治疗效应及相关临床应用

肉毒毒素可通过抑制乙酰胆碱的释放，抑制胃癌细胞的增殖和扩散。此外，肉毒毒素阻可通过阻断神经肌肉接头功能，阻断去甲肾上腺素的释放，抑制肿瘤血管的神经源性收缩，改善肿瘤组织的血液灌注量和供氧，提高肿瘤患者放化疗的耐受性[12]。肉毒毒素可通过抑制5-羟色胺、多巴胺等多种神经递质的释放，抑制海人酸诱发的局灶性癫痫发作，通过升高电刺激诱发癫痫发作的阈值，延迟癫痫的发生、减少神经元细胞凋亡[13]。A型肉毒毒素疗效持久可作为潜在的长效抗癫痫药物，E型肉毒毒素作用时间短可应用于癫痫外科，对手术切除部位暂行局部注射，以便精确定位手术切除部位[14]。最近的研究证实患者接受杏仁核肉毒毒素注射后，对愤怒面部表情的反应下降，而肉毒毒素注射效应消失后杏仁核活动恢复正常，证明肉毒毒素可减轻抑郁症的症状[15]。肉毒毒素还能抑制成纤维细胞增殖，降低转化生长因子β1（TGFβ1）的表达，减少胶原蛋白的合成，降低结蹄组织生长因子和α-平滑肌动蛋白（α-SMA）的表达；因此，可用于预防瘢痕的形成和增生性瘢痕的治疗[16]。此外，肉毒毒素通过放松头皮肌肉降低头皮血管压力增加头皮血流量和供氧量，抑制了皮脂腺的分泌，改善头皮的脂溢性状态和毛囊阻塞、促进毛囊的修复，可用于雄激素性脱发的治疗[17]。

2 肉毒毒素临床适应症审批的意义

2.1 肉毒毒素医美领域的适应症审批的意义

新氧2018年医美行业白皮书统计显示，我国医学美容2018年市场规模高达2245亿元，成为全球第二大医学美容市场。肉毒毒素注射除皱作为最受欢迎的非手术类医美项目之一，其消费群体也不断增加。随着中国医美市场市场份额逐年增加，肉毒毒素在医学美容领域的应用越来越广泛，主要集中在除皱、塑形两个方面，其中除皱包括眉间纹、额纹、鱼尾纹、鼻背纹等，塑形方面包括咬肌肥大、腓肠肌肥大、颈阔肌肥大等。此外，基于肉毒毒素抑制腺体分泌的功能，肉毒毒素在医美领域还应用于多汗症、腋臭、瘢痕、脱发的治疗。目前，肉毒毒素已获得CDE批准的医美适应症有眉间纹和鱼尾纹，肉毒毒素医美领域的其他应用均为超适应症应用。随着国家对药物临床应用监管的细化，求美者自我法律保护意识增强，超临床适应症应用的医疗风险增加，肉毒毒素医学美容适应症增补获批的已刻不容缓。肉毒毒素医美领域新适应症的增补获批，能保证临床医生在医美领域更广泛的合法、合规的肉毒毒素应用，降低发生不必要的医疗纠纷的风险；能保证肉毒毒素医美领域应用技术、学术交流广泛开展，有利于医美行业肉毒毒素应用技术水平的提升；有利于肉毒毒素品牌的建设和肉毒毒素应用技术推广；而国产肉毒毒素（衡力）适应症的增补批准，将为广大求美者提供一种性价比最高的医美产品，也为我国生物制品创立医美产品品牌奠定了坚实基础；此外，国产肉毒毒素正品认证活动的开展，减少了医美市场肉毒毒素假货的应用及非法肉毒毒素应用导致的医源性肉毒中毒的发生，保证广大求美者的生命安全，同时也为医美市场的正规化和国家对医美市场的监管提供助力。

2.2 肉毒毒素神经科疾病的适应症审批的意义

肉毒毒素在神经科主要应用于面肌痉挛、眼睑痉挛、脑卒中后肢体痉挛、偏头痛、儿童痉挛性脑瘫、痉挛性斜颈、三叉神经痛、抑郁症等疾病的治疗。我国面肌眼睑痉挛和面肌痉挛的发病率分别为12/10万、18.6／10万[18-19]；成年人脑卒中首发病率为246.8/10万[20]，其中65%的患者会出现肢体痉挛症状[21]；偏头痛患病率约为9.3%[22]，痉挛性脑瘫患病率为0.13%[23],抑郁症的发病率为3.02%[24],痉挛性斜颈发病率为8.9/10万[25],三叉神经痛发病率约为27/10万[24]。此类疾病发病率高、致残率高，严重影响病人的生活质量，并给患者家庭造成巨大的经济负担。口服药物治疗此类疾病，因长期服用不良反应、耐药性等因素影响，导致患者用药顺应性较低,难以取得满意的治疗效果；手术治疗因有损伤性、适应症窄、并发症等因素影响，导致手术治疗难以广泛应用。肉毒毒素局部注射治疗具有疗效明确、持久、耐受性良好的特点，已成为治疗此类患者的有效治疗方法之一。肉毒毒素作为眼睑痉挛和面肌痉挛首选的特效治疗药物，其治疗的总体有效率高达90%以上；肉毒毒素注射治疗脑卒中后肢体痉挛总有效率高达100%[27];肉毒毒素注射治疗顽固性慢性偏头痛,与口服药物治疗相比患者急诊就诊率、住院率下降50%以上，疾病治疗相关费用降低49.7%[28];肉毒毒素注射配合康复训练治疗痉挛型脑瘫总有效率高达96.43%[29];肉毒毒素局部注射治疗痉挛型斜颈有效率高达90%-95%[30];肉毒毒素局部注射治疗难治性三叉神经痛总有效率高达95%[31];此外,肉毒毒素可以有效缓解抑郁症症状且疗效持续时间长达6个月。既往的临床应用实践已证明肉毒毒素治疗此类疾病安全型、有效性，基于临床治疗的需求中国肉毒毒素治疗应用专家共识对肉毒毒素治疗慢性偏头痛、脑卒中后肢体痉挛、儿童痉挛性脑瘫给予A推荐，面肌痉挛和眼睑痉挛给予B级[32]。目前，肉毒毒素已获批准的神经科疾病适应症有面肌痉挛、眼睑痉挛、成人脑卒中后上肢痉挛，该类病人已经通过肉毒毒素注射治疗获益。但其他未获批的适应症已在临床超适应症应用多年,验证了其安全性和有效性，国内专家共识也做了应用推荐；但受限于法规管理的要求，企业难以合规的对此类疾病治疗应用进行有效推广，许多患者难以通过肉毒毒素治疗获益。神经科疾病应用适应症的增补获批，将有利于此类治疗应用技术的有效推广，企业产品品牌的合规营销，减少临床医生不必要的医患纠纷，进而让更多的患者通过肉毒毒素注射治疗获益。

2.3 肉毒毒素泌尿科疾病的适应症审批的意义

我国40岁以上人群膀胱过度活动症（Overactive Bladder，OAB）的发病率高达11.3%[33]，50岁及以上的男性良性前列腺增生的发病率高达50%[34]，临床以手术和口服药物治疗为主。OAB口服药物治疗会出现口干、头晕、认知障碍等不良反应;良性前列腺增生口服药物治疗因其性功能下降的不良反应，导致口服药物治疗顺应性低、治疗效果不理想；手术治疗因适应症窄、有创性等影响，难以广泛应用。肉毒素注射是口服药物治疗不佳OAB和良性前列腺增生患者的有效治疗手段，能提高膀胱的容积，降低排尿压力，疗效持续时间高达6-9个月，能有效改善OAB患者的临床症状[35]；能令前列腺平均体积下降15%、IPSS下降51%、残余尿量下降72%、尿流率增加47%[36]。既往的临床研究和治疗经验已经证明了肉毒毒素治疗OAB和良性前列腺增生的安全性和有效性。欧洲泌尿外科学会指南和美国泌尿外科学会指南，肉毒毒素治疗OAB和神经源性膀胱均为A级推荐，国内专家共识推荐肉毒毒素治疗OAB和特发性OAB为A级证据。肉毒毒素治疗该类临床适应症的获批，能为口服药物治疗不佳、不易手术的OAB患者和良性前列腺增生患者提供有效治疗药物，提高患者对治疗的耐受性和治疗的有效率，提高患者的生活质量和治疗满意度；也为肉毒毒素生产企业在泌尿外科领域的合规营销和推广提供基础，并促进肉毒毒素在泌尿外科整体应用技术的提高，让更多受此类疾病困扰的患者通过肉毒毒素治疗获益。

2.4 肉毒毒素骨科疾病的适应症审批的意义

骨性关节炎在我国50岁以上和60岁以上人群发病率分别为5%和20%。骨性关节炎中较为常见的是膝关节骨性关节炎，临床治疗以口服药物、局部理疗等保守治疗为主。口服药物以非甾体消炎药为主，此类药物缓解关节疼痛效果较差且易出现胃肠道损伤的不良反应，患者难以获得满意的治疗效果;物理治疗可以改善患者关节局部的血液循环、减轻炎症反应缓解肌肉痉挛，有一定的改善效果[37];但以上治疗方法只能暂时改善症状，难以获得持久的治疗效果,患者病情常常反复。肉毒毒素可通过抑制至痛性炎症因子的释放，发挥长效的抗炎、镇痛作用。肉毒毒素能改善骨性关节炎关节疼痛和僵硬的症状，疗效显著且持续时间更长;肉毒毒素注射治疗后2个月，肉毒毒素治疗组VAS评分和骨性关节炎指数评分显著低于常规治疗和玻璃酸钠治疗，对膝关节骨性关节炎疼痛、僵硬和功能障碍改善明显，与常规治疗手段相比较，具有明显优势[38]。肉毒毒素注射治疗镇痛效果明显且疗效持久已成为治疗骨性关节炎的全新的治疗手段。此外，肉毒毒素还可改善肌筋膜局部粘连挛缩状态的同时镇痛，能有效改善肌筋膜痛的症状[39]。国外一项回顾性研究显示，肉毒毒素注射治疗可以让保守治疗失败的骨盆底肌筋膜盆腔疼痛（MFPP）患者获益[40],肉毒毒素注射治疗可用于难治性盆底肌筋膜痛患者的治疗,但需要进一步的研究明确治疗作用机制和具体的治疗剂量。肉毒毒素治疗骨性关节炎和肌筋膜痛临床研究的深入以及相关适应症的批准,能为该类疾病治疗提供全新的治疗手段，有助于提高此类疾病的治疗效果，让更多患者通过肉毒毒素注射获益。

2.5 肉毒毒素口腔疾病的适应症审批的意义

肉毒毒素口腔科主要用于Frey综合征、涎瘘、磨牙症和颞下颌关节紊乱等疾病的治疗。Frey综合征和涎瘘是腮腺切除后常见的并发症，Mate分析数据显示腮腺浅叶切除术（SP）的术后Frey综合征和涎瘘的发生率分别为30.32%和11.25%[41]。磨牙症觉醒状态下发病率约为20%，睡眠状态下成人发病率为8%[42]。Frey综合征可通过口服药物、手术和肉毒毒素局部注射治疗。药物治疗常用抗胆碱能制剂，但存在效果不稳定、疗效不持久且出现口干、视物模糊等不良反应。手术治疗存在术中风险性高且出现术后并发症的劣势。肉毒毒素局部注射治疗Frey综合征具有起效迅速、不良反应少且组织损伤较小的优势，是一种安全、有效的治疗方法[43]。磨牙症可用多巴胺受体激动要治疗,但部分患者难以通过药物治疗获得满意的疗效，难治性的磨牙症,尤其是伴有运动神经功能紊乱难治性患者可通过肉毒毒素注射治疗获得满意疗效[42]。此外，腮腺肿瘤切除术后常见的并发症涎瘘，可通过腮腺注射肉毒毒素可使唾液分泌减少、腺体萎缩，实现治愈涎瘘的目的[40]。肉毒毒素为Frey综合征、涎瘘、磨牙症和颞下颌关节紊乱疾病的治疗,提供了一种安全、长效的治疗手段，能有效治疗腮腺切除术后的常见并发症，提高患者手术后的满意度。待肉毒毒素在此类疾病应用研究的深化，获得更多循证医学证据的支撑，生产企业开展肉毒毒素口腔科相关疾病治疗适应症的研究和审批工作，扩大肉毒毒素合规应用的范围，为此类疾病提供一种全新的治疗手段，让更多的患者通过肉毒毒素治疗获益。

2.6 肉毒毒素代谢病和肿瘤领域的相关适应症审批的意义

我国糖尿病发病率为9.7%，其中43%～87%的患者会伴发膀胱尿道功能障碍，而存在外周神经病变的糖尿病患者罹患膀胱尿道功能障碍的比例为83%。糖尿病膀胱尿道功能障碍表现为膀胱感觉功能障碍、膀胱容量增大和逼尿肌收缩乏力，可出现排尿困难、尿储留等，临床治疗方面也没有特殊有效的治疗方法。肉毒毒素尿道外括约肌多点注射，可松弛尿道外括约肌，降低尿道压力，有效改善排尿困难；患者24小时排尿次数、膀胱残余尿量明显下降，平均每次排尿量明显增加。肉毒毒素治疗糖尿病膀胱尿道功能障碍疗效确切、且微创并发症少[45]。肉毒毒素在肿瘤领域的基础研究结果显示，胃癌小鼠肉毒毒素胃内注射治疗后肿瘤尺寸变小、肿瘤组织异常增生评分降低、增生细胞数量明显减少，表明肉毒毒素具有治疗胃癌的功能。此外，动物实验研究还发现肉毒毒素联合化疗药物治疗胃癌的患者生存率明显高于仅化疗的患者，治疗后肿瘤体积明显缩小[12]。肉毒毒素在代谢病和肿瘤领域的应用,目前还处于探索性应用研究阶段,需要更丰富的临床应用研究验证治疗的价值。未来随着研究的深化获得获得更多的临床循证医学证据后，生产企业可启动肉毒毒素此类疾病适应症的临床研究，增补肉毒毒素治疗此类疾病的适应症，并将肉毒毒素注射治疗广泛应用于糖尿病膀胱尿道功能障碍和肿瘤的患者，为病患提请一种全新的治疗手段，进而提高此类疾病的治疗效果。

3 小 结

综上所述，可以看出自肉毒毒素问世以来，其基础研究和临床研究的热度经久不衰。随着肉毒毒素的治疗效应研究的深入,其临床应用也越发的广泛；但其临床适应症的获批严重滞后于临床应用，严重限制了肉毒毒素的临床应用技术的推广交流，导致许多患者不能通过肉毒毒素治疗获益。根据肉毒毒素临床应用的现状以及患者接受肉毒毒素治疗的获益情况，合理的增补肉毒毒素的临床适应症，有利于促进肉毒毒素应用技术的广泛交流，让更多的肉毒毒素适应症患者获益。未来肉毒毒素的研究应以基础研究为根本、临床应用为指导、适应症获批为助力，促进肉毒毒素的研发和临床应用。