基于肠道菌群探讨心血管疾病的中医辨治

刘嘉豪，李琳

湖南中医药大学，湖南 长沙 410208

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）包括高血压、心力衰竭、冠心病等，病死率极高。随着新一代基因测序和超基因组技术发展，越来越多的研究表明肠道菌群与CVD、高脂血症等因素关系密切[1-2]，因此，调节肠道菌群有望成为防治CVD 的新方法，而中医辨证论治可充分发挥其优势。兹基于肠道菌群就中医辨治CVD 作一探讨。

1 肠道菌群与心血管疾病关系

1.1 肠道菌群与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是心脑血管疾病发生的主要原因之一。有研究采用血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）诱发C57BL ApoE-/-小鼠的腹主动脉瘤模型，通过与对照组比较，发现实验组小鼠的肠道菌群发生不同程度紊乱，表明肠道菌群的稳态与腹主动脉瘤存在密切联系[3]。另有实验使用广谱抗生素消除高胆固醇血症雌性ApoE-/-小鼠的肠道菌群，经测量血浆胆固醇水平及胆固醇合成发现，与对照组相比，实验组小鼠血浆总胆固醇水平高55%，说明肠道微生物群有助于调节血浆胆固醇水平，其对血浆多种脂蛋白水平（主要是极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白）影响很大，因此，肠道菌群与AS 存在联系[4]。有学者对心脏瓣膜钙化（VC）组与CVD 患者组的肠道微生物组进行基因测序发现，与对照组相比，VC 组和CVD 组的肠道菌群在多样性方面存在显著差异，VC 组殊异韦荣球菌Veillonella dispar、普通拟杆菌Bacteroides plebeius 和梭形杆菌Fusobacterium 菌群丰度增高，而巨单胞菌Megamonas、肠球菌、巨球形菌Megasphaera、多尔氏菌Dorea 与Blautia 菌的丰度减少，CVD 组表现为镰刀菌、拟杆菌属、乳酸杆菌与Prevotella copri 菌等有不同程度紊乱，说明患者肠道菌群紊乱与血脂异常密切相关[5]。另有学者在校正年龄、性别及体质量指数后，通过对正常人群与临床肥胖人群的231 种血浆成分、微生物种类及心血管表型之间的关联进行研究，发现在血浆脂蛋白亚类的脂质成分中存在肥胖特异性细菌种类，且肥胖人群细菌L-蛋氨酸生物合成、瘤胃球菌Ruminococcus 种类与AS 的发生密切相关[6]。

食物中的胆碱与三甲胺化合物在肠道菌群的作用下先被代谢为三甲胺（trimethylamine，TMA），再通过血液循环进入肝脏，在相关黄素氧化酶的作用下被氧化为氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）。研究发现，血浆TMAO 水平与摄入的胆碱或三甲胺化合物含量、肠道中相关微生物活性及肝脏中氧化酶活性有关，膳食摄入L-肉碱可通过微生物产生TMA，以及随后通过含肝黄酮的单氧酶氧化生产的TMAO能够促进人类心血管疾病的发生[7-8]。研究发现，TMAO 能直接增强血小板的多种反应及血栓在体内发生的潜力[9]。而口服胆碱补充剂增加血浆TMAO 水平的同时，也增强了血小板聚集[10]。可见，与肠道微生物代谢密切相关的TMAO，其血浆水平与心血管疾病的发生有直接联系。

综上，某些类型的肠道细菌已被认为是导致AS进展的因素，而有些类型的肠道细菌可预防AS 斑块病变。但目前尚不清楚人体内的微生物是如何影响AS 发展，以及哪些菌群在CVD 发展中起主要作用。而血浆水平与AS 呈正相关的TMAO，其生成及血浆水平又与肠道菌群分布密不可分。肠道菌群是如何通过自身与产物，以及代谢相关外来物质从而影响人体健康的具体机制尚不清楚，有待今后进一步研究。

1.2 肠道菌群与高血压

高血压是目前对心脑血管病变的重要威胁因素之一。研究显示，通过高脂高盐高糖饲养的高血压动物模型较对照组其肠道菌群发生紊乱，表现为肠道保护菌减少、产短链脂肪酸（SCFAs）细菌减少及促炎细菌丰度增加[11]。而自发性高血压大鼠组的肠道微生物丰度、多样性和均匀性显著下降，在Ang Ⅱ诱导的高血压大鼠组中，其肠道微生物丰度下降，同时厚壁菌门与拟杆菌门比值（firmicutes/bacteroidetes ratio，F/B）明显高于对照组，且产生乳酸的菌群增加，肠道菌群出现失调[12]。通过补充益生菌短双歧杆菌和发酵乳杆菌后，自发性高血压大鼠营养不良及内皮功能障碍得到明显改善，其高血压发展得到控制[13]。可见，高血压与肠道菌群的稳态有密切联系，但肠道菌群具体种类及其相关作用机制尚未清楚。

肠道菌群影响血压可能机制主要包括：①肠道菌群通过血浆TMAO 水平影响高血压发展。Liu 等[14]通过高盐饮食构建高血压大鼠模型，发现大鼠肠道微生物群受到影响，特别表现为乳酸菌群的丰度减少，同时大鼠血液中TMAO、释放Th1 相关细胞因子及抑制抗炎细胞因子等促进高血压发展的相关因素水平明显升高。而TMAO 除在肠道菌群作用下先被代谢为TMA，再通过血液循环进入肝脏在相关黄素氧化酶作用下被氧化为TMAO 进入血液途径外，肠道菌群本身就是氧化产生大量TMAO 的场所；②肠道菌群的代谢产物SCFAs 能调控血压。肠道菌群在降解膳食纤维后产生的SCFAs，被肠道吸收后进入血液，通过内皮G 蛋白耦合受体而降低血压[15]。Kaye 等[16]通过缺乏益生菌与纤维素饮食模式饲养小鼠，小鼠在轻微高血压刺激下即出现高血压与病理性心脏重塑。而在补充SCFAs 后，小鼠高血压、心脏肥大和纤维化的发展明显受到抑制，其机理是通过SCFAs 受体GPR43/GPR109A 进行调节，并调制rDNA 甲基化调节的T 调节细胞的丰度。

可见，血压调控与肠道菌群失调有密切关系，尤其肠道菌群代谢产物TMAO 及SCFAs，但具体机制尚需进一步研究。

2 肠道菌群与中医药研究现状

2.1 整体观

中医认为，脾胃是后天之本，食物进入胃后，被脾运化，将水谷精微转化为人体所需的气、血和津液，并输送到全身以滋养器官和组织。肠道细菌产生的酶参与营养物质的消化和吸收，类似于中医脾胃的生理功能。CVD 的发病机制以阴阳不平衡、痰湿瘀血为特征。其内源性痰湿是由脾胃虚弱、情绪失调、饮食不当等应激因素引起，并被吸收到经络而导致血瘀。痰、瘀混合阻塞心脏经络，导致胸痛。《黄帝内经》强调人体是一个整体，人与自然密不可分，这体现了“天人合一”的思想。肠道菌群的微生态系统，不仅是作为人体自身的一部分，也可以看成外界环境的一部分[17]，因此，可从中医整体观出发，将肠道菌群与心血管疾病联系起来，将维持调节人体健康的稳态作为治疗疾病的目标，将调节肠道菌群的稳态作为治疗心血管疾病的新靶点。

2.2 心与小肠相表里

“心与小肠相表里”理论源自《灵枢•本输》“心合小肠，小肠者，受盛之腑”。在生理状态下，心主血脉，心阳之温煦及心血之濡养有助于小肠的化物功能；小肠主化物，泌别清浊，吸收水谷精微和水液，其中浓厚部分经脾气转输于心，化血以养其心脉，重浊之糟粕、水液下输大肠和膀胱。可见，“心合小肠”理论为从肠道微生物论治心病提供了理论基础，肠道菌群的研究将为心血管疾病的治疗提供新的靶点与方法，肠道微生态与心血管疾病关联的现代研究又可丰富“心合小肠”的理论基础。

2.3 肠道菌群与中药

由于化学药物不良反应大，因此，相对安全的中医药治疗心血管疾病具有明显优势，其中口服汤剂是主要途径，中药在代谢过程中被肠道细菌产生的酶转化为活性成分，通过改变肠道菌群、TMAO 等以改善心血管疾病的症状。①小檗碱是从黄连提取的一种生物碱，可通过纠正肠道菌群失调，调节相关通路以降低血糖、血脂、低密度脂蛋白和胰岛素抵抗，改善机体代谢异常，实现治疗心血管疾病目的[18-19]；②灵芝通过降低硬壁菌群与类杆菌的比率和大肠杆菌的数量以逆转肠道菌群失调[20]；③人参提取液可有效改善脂肪积累、肠道代谢紊乱和肠道菌群失调[21]；④白藜芦醇能显著减少高胆碱膳食组血液的TMAO 含量，并减少拟杆菌丰度，明显改变肠道菌群结构，抑制TMO 生成[22]；⑤葛根芩连汤能显著降低空腹血糖和糖化血红蛋白水平，明显提高与空腹血糖、糖化血红蛋白和餐后2 h 血糖水平呈负相关的厌氧菌水平[23]；⑥镇肝熄风汤能降低自发性高血压大鼠的肠道微生物多样性，维持肠道机械屏障的完整性，并提高产生SCFAs 的菌群比例[24]。

3 小结

越来越多的现代研究表明，肠道菌群在疾病发生发展中起着重要作用，因此，对出现紊乱的肠道菌群用中药加以适当调节可能有助于临床的相关治疗。如对CVD，中药能通过改善肠道菌群的分布影响与CVD 有关物质的血浆水平而最终达到治疗目的。当然，中药与肠道菌群的相互作用，以及其中有关通路表达的具体机制尚未明确，有待今后进一步研究。

目前临床使用化学药物治疗CVD 弊端愈加明显，中医辨证论治疗效较好，而中药又是通过与肠道菌群相互作用达到的，因此随着相关研究的不断深入而揭示其具体机制，肠道菌群作为中医治疗CVD 新靶点的意义将越来越有价值。