乌梅丸加减方外洗对维持性血液透析皮肤瘙痒症患者瘙痒程度及炎性指标的影响

林越，王甸红，白赟，孟祥海，郭文杰，郭丹丹

1.北京王府中西医结合医院，北京 102209；2.中国中医科学院望京医院，北京 100102

慢性皮肤瘙痒是维持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）的常见并发症。研究显示，成人MHD 患者中有42%以上经历过中度至极度瘙痒，73%以上的患者表示被皮肤瘙痒所困扰，MHD 患者的瘙痒与死亡风险增高相关[1]。部分患者因瘙痒难忍而烦躁不安、失眠、纳差，甚至因抓伤皮肤而产生厌恶情绪，严重影响其生活质量。目前，关于MHD 患者慢性皮肤瘙痒的发病机制尚不明确，研究认为与皮肤水分减少、血清中组胺释放、钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进、慢性炎症反应、血清P 物质水平升高、透析不充分、周围神经病变等有关[2]，相关评价指标包括血钙、血磷、全段甲状旁腺激素（iPTH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、C 反应蛋白（CRP）等[3]。乌梅丸出自《伤寒论》，集酸苦甘辛、寒热并用、阴阳共调、气血兼顾、攻补兼施、刚柔相济、扶正祛邪于一方，临证应用广泛[4]。笔者采用乌梅丸加减方外洗治疗MHD 患者皮肤瘙痒症，观察临床疗效及血钙、血磷、iPTH、β2-MG、CRP、血清P 物质等指标。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年8 月－2020 年6 月北京王府中西医结合医院血液净化中心患者70 例，采用随机数字表法分为治疗组和对照组各35 例。治疗组因入组后未规律接受治疗脱落1 例，因资料收集不全剔除2 例；对照组因资料收集不全剔除1 例。治疗组男25 例，女7 例；平均年龄（62.86±12.17）岁；透析时间11～124 个月，平均（43.33±29.82）月；原发病为糖尿病19 例，慢性肾小球肾炎6 例，高血压性肾损害2 例，间质性肾病2 例，其他3 例；血管通路为自体动静脉内瘘22 例，移植物内瘘3 例，颈内长期导管7 例。对照组男性26 例，女性8 例；平均年龄（62.19±11.93）岁；透析时间10～96 个月，平均（36.07±22.34）月；原发病为糖尿病18 例，慢性肾小球肾炎8 例，高血压性肾损害3 例，间质性肾病2 例，其他3 例；血管通路为自体动静脉内瘘24 例，移植物内瘘4 例，颈内长期导管6 例。2 组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经北京王府中西医结合医院伦理委员会审查批准（2018AP009）。

1.2 西医诊断标准

参照《肾脏病学》[5]制定慢性肾脏病及分期标准，估算肾小球滤过率＜15 mL/min•1.73 m2为慢性肾脏病5 期。参照《现代皮肤病学》[6]，瘙痒症为仅有皮肤瘙痒而无原发皮损的皮肤病。

1.3 中医辨证标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]及文献[8]综合辨证为脾肾阳虚、瘀热内结、寒热错杂证。症见乏力疲惫，腰膝酸软，口干，或有呕恶，纳差，大便偏稀或干稀不调，周身皮肤干燥瘙痒，下半身为甚，常深夜烦躁不得眠，皮肤抓痕、血痂兼见，甚则皮肤呈苔藓样变；舌象为舌瘀黯或舌尖红，舌苔白或滑腻，脉弦细或沉细。

1.4 纳入标准

①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；②瘙痒症状出现3 个月以上；③年龄25～80 岁；④已规律血液透析3 个月以上；⑤患者对本研究知情，并签署知情同意书。

1.5 排除标准

①并发严重心脑血管疾病；②入组前4 周使用激素类药物；③入组前2 周使用抗组胺类药物；④既往有真菌病、皮肤细菌感染等皮肤病病史；⑤精神障碍、不能配合者。

1.6 剔除及脱落标准

试验期间自行中断治疗、资料收集不全、发生严重不良反应病例计为剔除病例；未规律接受治疗计为脱落病例。

1.7 治疗方法

2 组均行常规血液透析和西医基础治疗。①常规血液透析：使用德国费森尤斯公司4008S 血透机，碳酸氢盐透析液和聚砜膜高通量透析器，设置血流量200～280 mL/min，透析液流速500 mL/min，每次3.5～4 h，每周3 次。使用普通肝素或低分子肝素抗凝。②西医基础治疗：优质蛋白质、低磷、高热量饮食，纠正水、电解质、酸碱失衡，抗感染，调整血压、血糖，纠正贫血、调节钙磷代谢（包括给予含钙或不含钙的磷结合剂口服降磷），补充活性维生素D 及其类似物（如骨化三醇、帕立骨化醇），针对继发性甲状旁腺亢进等对症治疗。

对照组在上述治疗基础上予炉甘石洗剂（江苏鹏鹞药业有限公司，批号2008181），摇匀后涂于患处，每日2～3 次，连续8 周。

治疗组在常规血液透析和西医基础治疗上，采用乌梅丸加减方煎剂泡洗双足。药物组成：乌梅40 g，细辛10 g，肉桂6 g，干姜10 g，炮附子10 g，蛇床子30 g，黄芪20 g，当归15 g，赤芍15 g，川芎10 g，黄连10 g，黄柏10 g，白鲜皮30 g，地肤子30 g（北京本草方源股份有限公司）。上药加水煎取药液1 L，倒入30 cm×60 cm 塑料袋中，再将塑料袋置于盛有温水（37～40 ℃）的足浴泡洗桶内，保持中药药液37 ℃左右。双足没入盛有中药的塑料袋中，使药液与双小腿、双足皮肤表面充分接触，每次30 min，每日1 次。将无菌纱布完全浸透中药药液，湿敷于身体瘙痒最突出部位皮肤表面（破溃皮肤除外），每隔5～10 min 将纱布浸渍药液，继续湿敷，每次30 min，每日1 次，连续8 周。

1.8 观察指标

1.8.1 钙磷代谢指标

于治疗前后检测2 组患者血钙、血磷、iPTH 水平。严格按照血液净化标准操作规程采血。患者透析前动静脉内瘘者从静脉端内瘘穿刺针处直接抽血，深静脉置管者先抽取10 mL 血液并丢弃后再抽血样，避免血标本被肝素封管液稀释。

1.8.2 炎症因子

采血方法同“1.8.1”，免疫比浊法测定血β2-MG、CRP 水平。严格按照血β2-MG 试剂盒[贝克曼库尔特实验系统（苏州）有限公司，批号2618]、CRP 试剂盒[贝克曼库尔特实验系统（苏州）有限公司，批号2370]说明操作。

1.8.3 血清P 物质

采血方法同“1.8.1”，ELISA 检测血清P 物质。取人血清P物质试剂盒（上海蓝基生物科技有限公司，批号BG200810HUC），于室温20～25 ℃放置30 min，取出酶标板，按标准品次序分别加入100 μL 标准品溶液于空白微孔中。空白微孔中加入100 μL 样品，空白对照孔加入100 μL 蒸馏水。在各孔中加入50 μL酶标记溶液（不含空白对照孔）。将酶标板用封口胶密封后，37 ℃孵育反应1 h（孵育箱中保持稳定的温度与湿度）。充分清洗酶标板3～5 次，保持各孔有充足水压（浓缩洗涤液与蒸馏水按1∶100 比例稀释）。酶标板洗涤后用吸水纸彻底拍干。各孔加入显色剂A 50 μL、显色剂B 50 μL，20～25 ℃避光反应10 min。各孔加入50 μL 终止液，终止反应。每个样本设3 个复孔，取平均值。

1.8.4 视觉模拟评分法评分

于治疗前后采用视觉模拟评分法（VAS）对2 组瘙痒程度进行评分。0 分表示无瘙痒，10 分表示难以忍受的最剧烈瘙痒。由患者标出瘙痒程度，测量得到VAS 评分。

1.9 疗效标准

参照《肾脏病学》[9]制定疗效标准，根据瘙痒症状及皮损情况评估疗效。显效：皮肤瘙痒症状消失或有微弱瘙痒；有效：皮肤瘙痒症状有所改善，尽管有瘙痒但皮损较治疗前减少；无效：瘙痒症状、皮损等无改善。总有效率（%）＝（显效例数＋有效例数）÷总例数×100%。

1.10 统计学方法

采用SPSS21.0 统计软件进行分析。计量资料以表示，采用t检验及秩和检验；计数资料以率表示，采用卡方检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组临床疗效比较

治疗组总有效率为93.75%（30/32），对照组为73.53%（25/34），2 组比较差异有统计学意义（P＝0.028）。见表1。

表1 2 组MHD 皮肤瘙痒症患者临床疗效比较（例）

2.2 2 组治疗前后钙磷代谢指标比较

与本组治疗前比较，2 组治疗后血钙水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。与本组治疗前比较，2 组治疗后血磷水平明显下降（P＜0.01），治疗组治疗后血iPTH 水平明显下降（P＜0.01）；2 组治疗后比较，治疗组血iPTH 水平明显低于对照组（P＜0.05），血磷水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3、表4。

表2 2 组MHD 皮肤瘙痒症患者治疗前后血钙水平比较（，mmol/L）

表2 2 组MHD 皮肤瘙痒症患者治疗前后血钙水平比较（，mmol/L）

表3 2 组MHD 皮肤瘙痒症患者治疗前后血磷水平比较（，mmol/L）

表3 2 组MHD 皮肤瘙痒症患者治疗前后血磷水平比较（，mmol/L）

表4 2 组MHD 皮肤瘙痒症患者治疗前后血iPTH 水平比较（，pg/mL）

表4 2 组MHD 皮肤瘙痒症患者治疗前后血iPTH 水平比较（，pg/mL）

2.3 2 组治疗前后炎症因子比较

与本组治疗前比较，2 组治疗后血CRP 水平明显降低（P＜0.01）；2 组治疗后比较，治疗组CRP 水平明显低于对照组（P＜0.05），见表5。与本组治疗前比较，2 组治疗后β2-MG 水平无明显变化（P＞0.05）；2 组治疗后β2-MG 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表5 2 组MHD 皮肤瘙痒症患者治疗前后血CRP 水平比较（，mg/L）

表5 2 组MHD 皮肤瘙痒症患者治疗前后血CRP 水平比较（，mg/L）

表6 2 组MHD 皮肤瘙痒症患者治疗前后血β2-MG 水平比较（，mg/L）

表6 2 组MHD 皮肤瘙痒症患者治疗前后血β2-MG 水平比较（，mg/L）

2.4 2 组治疗前后血清P 物质比较

与本组治疗前比较，2 组治疗后血清P 物质水平明显降低（P＜0.01）；2 组治疗后血清P 物质水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表7。

表7 2 组MHD 皮肤瘙痒症患者治疗前后血清P 物质水平比较（，ng/L）

表7 2 组MHD 皮肤瘙痒症患者治疗前后血清P 物质水平比较（，ng/L）

2.5 2 组治疗前后视觉模拟评分法评分比较

与本组治疗前比较，2 组治疗后VAS 评分明显降低（P＜0.01）；2 组治疗后比较，治疗组VAS 评分明显低于对照组（P＜0.01）。见表8。

表8 2 组MHD 皮肤瘙痒症患者治疗前后VAS 评分比较（，分）

表8 2 组MHD 皮肤瘙痒症患者治疗前后VAS 评分比较（，分）

3 讨论

MHD 患者常因皮肤瘙痒难忍出现焦虑、抑郁、睡眠障碍等[10]，目前西药治疗主要包括外用药及口服药。局部外用皮肤润滑剂、炉甘石洗剂、辣椒碱乳膏、他克莫司软膏等均可暂时缓解临床症状，但易复发[11]。口服药包括抗组胺药及新型不含钙磷结合剂，如碳酸镧、司维拉姆，有一定降磷效果，但价格较昂贵，疗效有待观察。近年来，加巴喷丁[12]、普瑞巴林[13]等疗效较好，但年龄较大患者可能有嗜睡、头晕等不良反应。非药物治疗主要包括特殊的透析方式，如高通量透析、血液透析滤过、血液灌流等。有研究显示，高通量透析＋血液灌流可明显缓解轻中度皮肤瘙痒，对重度及顽固性皮肤瘙痒有部分缓解作用[14]。高通量透析操作相对简便，但因血流速和超滤量等原因，部分患者耐受性较差。中药外用法包括中药泡足、药浴、熏蒸及局部外涂等，将中药成分由毛孔渗入肌肤，有祛风降浊止痒之功。多项临床试验发现，中药外用治疗尿毒症患者皮肤瘙痒疗效明显，还可提高睡眠质量，且不增加液体容量负荷，无明显不良反应[15-16]。

皮肤瘙痒症属中医学“痒风”“风瘙痒”“血风疮”等范畴。慢性肾功能衰竭血液透析患者体内长期处于水、电解质、酸碱失衡状态，故中医辨证非风证能一概而论，常虚实并存。常见虚证包括脾肾两虚、气血亏虚、阴阳亏虚，实证包括瘀血、热毒、痰湿及风动化热、化寒[17]。MHD 患者本身脾肾亏虚，加之久病入络，瘀血、浊毒之邪壅阻三焦，外溢肌肤导致本虚标实、寒热错杂之瘙痒[18]。

《伤寒论..辨厥阴病脉证并治》有“厥阴之为病，消渴，气上撞心，心中疼热，饥而不欲食，食则吐蛔，下之利不止”，后世将乌梅丸作为厥阴病主方。方中君药乌梅，味酸性平；臣药黄连、黄柏助乌梅清相火上扰；当归甘润微香，补血养阴，与乌梅共同养肝阴、补肝体；佐药人参、桂枝温中补虚；附子、细辛、干姜、花椒补肝肾虚寒，甘缓和中，为使药。诸药合用，治疗上热下寒兼虚实错杂之证[19]。吉跃进等[20]文献研究显示，乌梅丸被广泛应用于消化系统疾病、呼吸系统疾病、皮肤过敏疾病、内分泌系统疾病、妇科疾病、心血管系统疾病等。现代药理学研究显示，乌梅可抗氧化，抗过敏，提高机体免疫力，以降低皮肤敏感度和增强体表抗邪作用[21]。本研究重用乌梅40 g，与仲景原方重用乌梅一致，量大力专方能效宏。MHD 皮肤瘙痒症患者多为慢性病程，考虑到病久多见寒热错杂、虚实夹杂之复杂病机，乌梅丸扶正祛邪、清热温阳，多适用于治疗慢性病[22]，契合其寒热错杂之病机。

MHD 皮肤瘙痒症是一种系统性炎症反应，而非局部皮肤病变。苗艳等[23]研究发现，MHD 皮肤瘙痒症患者CRP 水平高于无皮肤瘙痒者，故CRP 可作为评价体内微炎症状态指标之一。本研究显示，治疗组可明显降低患者CRP 水平，且与对照组比较差异有统计学意义。iPTH 刺激肥大细胞增生，皮肤中异位沉着的钙盐也可刺激肥大细胞，引起组胺释放，进而引起瘙痒。国外学者研究发现，患者皮肤瘙痒与高钙血症、高磷血症、甲状旁腺功能异常有直接关系[24]。本研究显示，乌梅丸加减方外洗可显著降低血磷及iPTH，使其尽量接近目标值，提示乌梅丸加减方可协助改善钙磷代谢指标。P 物质是一种主要瘙痒介质，能够接受神经冲动，并传递至无髓C 纤维。有研究表明，皮肤瘙痒症患者血清中P 物质水平较无皮肤瘙痒者明显升高[25-26]，故P 物质水平升高可能是MHD 患者皮肤瘙痒发生的原因，它可直接或间接调节皮内神经密度，导致表皮内神经增生引起瘙痒[27]。本研究显示，2 组治疗后均能明显降低P 物质水平，提示可通过降低血清P 物质水平改善患者皮肤瘙痒。另外，治疗组VAS 评分显著降低，治疗组总有效率高于对照组（P＜0.05）。

综上所述，采用乌梅丸加减方外洗可明显降低MHD 皮肤瘙痒症患者的炎症因子水平，改善瘙痒临床症状。外洗并未增加透析患者液体容量负荷及胃肠道反应等。但本研究样本量较小，且为单中心研究，所得结论还需进一步验证。