γ-谷氨酰转肽酶在食管鳞癌放射治疗中的预后价值*

崔娟娟，王玲燕，卑源琪，葛 琴

（南通大学附属肿瘤医院/南通市肿瘤医院放疗科，江苏 226361）

食管癌具有高度侵袭性,确诊时约50%患者处于局部进展期,已失去最佳手术机会,根治性放疗成为主要的治疗手段之一。目前采用精确的三维适形放疗技术(3DRT)和同期化疗可以提高疗效,但局部晚期食管鳞癌的预后仍不理想,5年生存率仅15%～30%[1],区域复发和远处转移是治疗失败的主要原因[2]。γ-谷氨酰转肽酶(GGT)是一种参与谷胱甘肽(GSH)代谢的膜结合酶[3],位于肝、肾、胰腺等分泌活性高的细胞中,在恶性肿瘤中的表达常升高[4-5]。本研究回顾性分析我科2014年1月—2016年12月收治的343例食管鳞癌根治性放疗患者临床资料,探讨血清GGT水平的预后价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料食管鳞癌根治性放疗患者343例,男性200例,女性143例,年龄41～77岁;按2010年非手术治疗食管癌临床分期:Ⅰ期88例,Ⅱ期222例,Ⅲ期33例;病灶部位:颈段24例,胸上段65例,胸中段156例,胸下段98例;行同步放化疗207例,序贯放化疗136例。纳入标准:(1)活检组织病理学证实为食管鳞状细胞癌;(2)完成放化疗结合的综合治疗;(3)无食管穿孔、出血等征象;(4)临床资料及随访资料完整。排除标准:(1)食管多中心恶性肿瘤;(2)合并其他恶性肿瘤;(3)存在肝胆管疾病、胰腺疾病、心脏病、酗酒等影响血清GGT水平的疾病。

1.2 方法治疗前1周内采集患者空腹外周静脉血,采用IFCC推荐的速率法(日立7600全自动生化分析仪)检测血清GGT水平。患者均采用调强放疗(intensity modulated radiation therapy,IMRT),同步放化疗患者放疗剂量54～60 GY,不能耐受或拒绝同步放化疗的患者接受序贯放化疗,放疗剂量60～66 GY。食管病灶位于颈段、胸上段患者放疗靶区勾画采用选择性淋巴引流区照射(ENI),病灶位于胸中段、胸下段患者采用累及野照射(IFI)。化疗选择紫杉醇或铂类为基础方案,年龄超过70岁患者选择替吉奥口服。

1.3 疗效评价放疗结束后1个月复查食管钡餐造影,采用万钧等提出的食管癌放疗近期疗效标准,分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和无缓解(NR)。总生存期(overall survival,OS)是指从最初治疗开始至任何原因死亡的时间,或至最后一次随访的时间。

1.4 统计学处理采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。根据受试者工作曲线(ROC)确定血清GGT的最佳临界值(cut off值),根据临界值将患者分为高水平组和低水平组。计数资料以频数和率表示,组间比较采用χ2检验。绘制Kaplan-Meier生存曲线,组间生存期比较采用log-rank检验。采用COX回归模型进行影响生存期的单因素和多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 GGT水平与临床病理特征的关系治疗前GGT水平与T分期、N分期、TNM分期、治疗方案和近期疗效密切相关,两组差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗前γ-GGT水平与临床病理特征的关系 n（%）

2.2 GGT的ROC曲线根据ROC曲线,确定GGT最佳临界值为29.35 U/L。据此患者分为高水平GGT组(≥29.35 U/L)127例和低水平GGT组(＜29.35 U/L)216例。GGT曲线下面积(AUC)为0.622,判断患者预后的敏感度和特异性分别为93.0%和30.4%(图1)。

图1 GGT受试者工作特征曲线

2.3 影响预后的单因素及多因素分析本研究中患者5年生存率为38.5%,其中高水平GGT组5年生存率为24.7%,低水平GGT组5年生存率为45.3%,两组差异具有统计学意义(P=0.002)(图2)。单因素分析显示T分期、N分期、TNM分期、治疗方案、近期疗效、血清GGT水平与OS显著相关。将上述单因素分析中有统计学意义的预后因素以及临床认为比较重要的预后因素纳入COX多因素分析,结果显示N分期、TNM分期、近期疗效、治疗方案以及血清GGT水平是食管癌的独立预后因子。见表2。

图2 高水平GGT组与低水平GGT组生存曲线

表2 食管鳞癌患者影响总生存期的单因素及多因素COX回归分析

3 讨 论

GGT位于细胞膜表面,参与谷胱甘肽代谢,有助于细胞抗氧化,保护细胞免受进一步的氧化应激损伤[6-7]。同时,GGT也可以介导氧化应激,在谷胱甘肽代谢过程中产生额外的活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS),持续产生的ROS可能导致遗传不稳定,促进肿瘤细胞的增殖及侵袭[8]。有研究发现,在大鼠结肠癌细胞氧化应激后GGT通过MAPK通路被上调[9]。GGT在肿瘤进展、侵袭、耐药及预后中起着重要作用[6,10]。

CHOIY等[11]对8 388 256名韩国人的临床数据进行分析,发现无论年龄、性别、吸烟或饮酒情况如何,血清GGT升高与食管癌风险增加相关。本研究结果显示,治疗前血清GGT水平与不同T分期、N分期、TNM分期、治疗方案和近期疗效有关。YANG等[12]研究表明治疗前血清GGT水平与食管病灶部位、T分期、治疗方案无关,但与淋巴结受累情况以及TNM分期显著相关,男性,吸烟者,晚期TNM分期和淋巴结阳性患者治疗前血清GGT更高。本文结果显示,高血清GGT提示肿瘤分期较晚,与上述结论一致。而SEEBACHER等[13]的研究认为治疗前血清GGT与恶性肿瘤分期无关。因此,不同部位恶性肿瘤分期与治疗前血清GGT的关系可能不同,值得进一步探讨。YANG等[12]研究639例手术切除的食管鳞癌患者,发现低GGT组患者的5年生存率明显高于于高GGT组患者(53.1%vs 33.0%,P＜0.01)。本文结果显示,与低水平GGT组比较,高水平组死亡风险显著增加(HR 2.03,95%CI 1.61～2.91),具有统计学意义(P＜0.001)。HUANG等[14]回顾性研究显示,相较于GGT高水平组患者,低水平组患者有更好的生存获益,其OS延长5.4个月。以上研究结果表明,接受手术切除或根治性放疗的食管鳞癌患者,治疗前血清GGT均可作为OS的独立预后因素。