合并糖尿病的多发性骨髓瘤患者实验室相关指标及血糖紊乱危险因素分析

张晨露，黄红铭，郭 丹，蒋依憬，洪乐旻，王信峰*

（1南通大学附属医院血液科，江苏 226001；2苏州大学附属张家港医院血液科）

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是骨髓中异常浆细胞克隆增殖性疾病,近年来随着社会人口老龄化,MM发病率呈上升趋势,已跃居为继非霍奇金淋巴瘤后的全球第二高发血液肿瘤[1]。糖皮质激素是MM化疗方案中必不可少的组成药物,可调节蛋白质、脂肪、糖等物质的代谢,减轻炎症反应,但长期使用或剂量较大可引起内分泌紊乱,发生高血糖、低血钙等并发症[2]。泼尼松引起糖尿病(DM)的最小剂量为30 mg/d,最短时间为8天[3],而DM会增加肿瘤治疗难度,影响患者预后。本研究选取南通大学附属医院血液科2015年8月—2018年8月初诊的MM患者175例,探讨MM患者发生血糖紊乱的危险因素以及DM对患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料初诊MM患者175例,均符合《血液病诊断及疗效标准》[4]中MM诊断标准。根据患者是否合并DM分为DM组49例和no-DM组126例,DM组中男性29例,女性20例;年龄47～80岁,中位年龄65岁;ISS分期:Ⅰ期6例,Ⅱ期16例,Ⅲ期27例。no-DM组中男性66例,女性60例;年龄36～85岁,中位年龄65岁;ISS分期:Ⅰ期18例,Ⅱ期55例,Ⅲ期53例。两组患者性别、年龄及临床分期比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法抽取患者晨间空腹静脉血2 mL,EDTAK2抗凝,采用XE-2100型全自动血细胞计数仪(SYSMEX公司)检测血常规,计算白细胞/淋巴细胞比值(WLR)、白细胞/单核细胞比值(WMR)及淋巴细胞/单核细胞比值(LMR)。同时采集静脉血3 mL,凝固后离心取血清,采用Hitachi 7600-20全自动生化分析仪(美国Beckman公司)测定血清β2微球蛋白(β2-MG)、白蛋白(Alb)、乳酸脱氢酶(LDH)、胱抑素C(Cys C)、肌酐(Cr)及钙离子(Ca2+)水平。随访患者的截止时间为2020年8月,计算总体生存期(OS)。

1.3 统计学处理应用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理分析。计量资料以±s表示,组间比较采用t检验;计数资料以频数表示,组间比较采用χ2检验;采用Logistic多元回归分析MM患者发生血糖紊乱的危险因素;绘制受试者工作特征曲线(ROC),分析WBC及Ca2+对DM的诊断效能;采用Kaplan-Meier生存曲线比较两组生存期。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组实验室相关指标比较DM组WBC、Cys C、Ca2+、WLR及WMR高于no-DM组,差异均有统计学意义(P＜0.05),而两组Hb、PLT、Alb、β2-MG、Cr、LDH、LMR比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组实验室相关指标比较

2.2 MM患者发生血糖紊乱危险因素分析Logistic多元回归分析显示,Ca2+、WLR及WMR增高是MM患者发生血糖紊乱的独立危险因素(P＜0.05),分别使糖尿病风险增加2.719,2.204和2.143倍。见表2。

表2 MM患者发生DM危险因素分析

2.3 WBC及Ca2+对DM预测价值以MM患者是否合并DM绘制ROC曲线,结果显示WBC、Ca2+ROC曲线下面积(AUC)分别为0.626和0.630,对MM患者合并DM有一定预测价值(P＜0.05)。见表3。

表3 WBC和Ca2+对合并DM的预测价值

2.4 两组生存期比较DM组患者OS为30.9±20.72月,no-DM组患者OS为36.15±20.98月,差异无统计学意义(P=0.181)。见图1。

图1 DM组和no-DM组患者OS曲线

3 讨 论

MM为恶性浆细胞增殖性疾病,主要表现为贫血、异常免疫球蛋白增高、易感染、肾损害、浆细胞瘤和病理性骨折等[5]。MM患者常合并DM等慢性疾病,若处理不当易引起各种并发症,在治疗过程中发生感染的概率较高,增加了治疗难度[6]。有研究发现,DM可使癌症患者死亡率增加30%～50%[7]。糖皮质激素是MM化疗方案中重要组成部分,合并DM的MM患者接受治疗时可能会出现高血糖,需要在疗程开始时增加胰岛素或口服降血糖药剂量,在结束治疗后迅速减少糖皮质激素剂量。

慢性炎症时白细胞数量增多,释放大量炎性介质,使机体处于慢性应激状态,从而引起胰岛素抵抗[8]。淋巴细胞参与杀伤肿瘤细胞,是肿瘤特异性免疫的重要组成部分。WLR是白细胞与淋巴细胞平衡的标志,也是炎症反应标志物之一。WLR比值增高,可能是机体处于慢性炎症状态,或是免疫系统对肿瘤的免疫反应较弱,抑或两者兼有。有研究证实炎症因子是胰岛素抵抗的始动因素,并与胰岛素抵抗的发展密切相关[9]。早期胰岛素抵抗会促进胰岛产生较多胰岛素以维持血糖平衡,长期则会造成β细胞受损和功能减退,机体糖耐量降低[10]。本研究结果显示,DM组WBC数高于no-DM组,WLR高于no-DM组,差异均有统计学意义(P＜0.05),提示合并DM的MM患者体内存在慢性炎症,且发生血糖紊乱的风险增加2.204倍。

既往有研究表明,高WLR胃癌患者的预后较差,WLR是胃癌的独立预后因素[11]。在晚期黑色素瘤中,高WLR与总体生存率降低显著相关[12]。合并DM的MM患者长期处于高血糖状态,机体抵抗力下降,化疗药物的使用进一步降低免疫力,导致感染等并发症的风险增大。癌细胞葡萄糖摄取率更高,提高葡萄糖浓度可促进癌细胞的生长、增殖和侵袭性[13-14]。一般认为,与非DM患者相比,DM患者预后不良。然而本研究结果发现,DM组与no-DM组患者OS的差异无统计学意义,推测可能与DM患者使用二甲双胍降糖药物有关。二甲双胍作为抗高血糖药物和胰岛素增敏剂,广泛应用于DM患者。IL-6是一种多效性细胞因子,其信号通路在骨髓瘤细胞生长中具有重要作用。有研究表明,二甲双胍可通过AMPK、mTOR、miR34α途径,导致AMPK、mTOR磷酸化以及miR34α表达增加,持续降低IL-6R表达,抑制IL-6在骨髓瘤中的信号通路;同时二甲双胍可促进骨髓瘤细胞死亡;AMPK磷酸化可导致ATP合成减少,减少肿瘤细胞获能,从而抑制肿瘤细胞生长[15]。长期使用二甲双胍可改善血糖升高MM患者的预后,延长生存时间,癌症相关死亡风险降低20%[16]。二甲双胍联合硼替佐米可增强硼替佐米抗骨髓瘤作用,患者生存获益更多[17]。

综上所述,Ca2+、WLR及WMR增高是MM治疗过程中发生血糖紊乱的独立危险因素,降糖药物的使用可能在一定程度上改善患者预后。本研究为回顾性小样本研究,需要更多大样本前瞻性研究验证。