射血分数保留的心力衰竭研究进展

孙晓凤 曹邦明

1 滨州医学院 山东 烟台 264003； 2 滨州医学院烟台附属医院 山东 烟台 264100

世界知名心脏病专家 Eugene Braunwald曾表示，21世纪有两种心脏病是等待我们攻克的堡垒，一个是心力衰竭，一个是心房颤动，而心力衰竭(简称心衰)是各种心脏疾病发展的最终阶段。据2019 年《中国心血管健康与疾病报告》统计，我国心衰患病率处于持续上升阶段，患病人数达890多万，5年病死率达50%以上。射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)(左心室射血分数LVEF≥50%)，是一个重大全球公共健康卫生问题，好发于老年患者，且90%在60岁以上，并以女性多见，常合并高血压、心房颤动、糖尿病、慢性肺部疾病、慢性肾脏疾病、贫血及肥胖等。探索降低HFpEF死亡率的治疗方法，改善临床预后，提高生活质量是我们当前亟待解决的问题。

1 HFpEF的病理生理学

在20世纪初之前，HFpEF被称为“舒张性心力衰竭”，并被认为涉及左心室肥厚，舒张功能障碍是主要的病理生理异常。20世纪初开始，HFpEF被认为是一个多层面、多器官的疾病，现在被认为是一种涉及心、肺、肾、骨骼肌、脂肪组织、血管以及免疫、炎症机制参与的多系统疾病。这种多器官的参与使得HFpEF难以在实验动物中建立模型，因为并不是简单的心脏肥大、高血压以及心肌舒张异常，而是一种非常广泛和高度异质性的临床综合征，有着复杂的病理生理机制。心肌主动舒张功能障碍和僵硬度增加导致左室舒张功能不全仍被认为是 HFpEF 的核心，同时也与神经内分泌系统激活、心肌细胞能量代谢紊乱、心外膜脂肪组织(epicardial adipose tissue，EAT)堆积、微循环障碍、系统性炎症等有关。一氧化氮(NO)-环磷酸鸟苷(cGMP)-蛋白激酶G(PKG)信号转导通路在HFpEF发生发展过程中发挥重要作用。

2 HFpEF的诊断标准

HFpEF发病人群多样，病理生理机制尚未完全明确，这使得HFpEF明确诊疗亦存在困难。2018年中国心力衰竭诊断和治疗指南明确提出HFpEF的诊断标准：存在心衰症状和(或)体征，LVEF≥50%，利钠肽水平升高并至少存在以下一条附加标准：①相关的结构性心脏病，即左室肥厚和(或)左房扩大；②心室舒张功能不全。同年Circulation荟萃分析提出了H2FPEF无创评分系统，评分越高，诊断为HFpEF的可能性越大：①低评分(0～1分)，可排除HFpEF；②中等评分(2～5分)需进一步检查明确诊断；③高评分(6～9分)可确诊HFpEF。具体评分标准：体质指数>30 kg/m2，2分；阵发性或持续性房颤，3分；年龄>60岁，1分；高血压(服用两种或两种以上降压药)，1分；多普勒超声心动图肺动脉收缩压>35 mmHg，1分；多普勒超声心动图E/e′>9，1分，共9分。值得注意的是，低评分值的人群中亦可能存在一定误诊率。随着对HFpEF病理生理机制的理解逐渐加深，需要一个整合的综合诊断方法。

3 HFpEF的治疗依据

3.1 靶向调节心肌NO-cGMP-PKG信号转导通路的药物 该类药物包括可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)等。

3.1.1 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂——维立西呱 目前认为，NO-可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)-cGMP通路是调节心肌细胞代谢的关键途径。维立西呱是在心衰治疗领域针对NO-sGC-cGMP通路首次取得阳性结果的药物，是首创sGC刺激剂。在心衰患者NO不足的情况下，不依赖内源性NO水平直接刺激sGC，又协同增加sGC对NO的敏感性，双重机制刺激sGC产生大量cGMP，同时还修复受损的NO-sGC-cGMP通路，逆转心肌纤维化，改善心肌僵硬度，实现心脏、血管、肾脏等多靶器官的保护，为HFpEF的临床应用带来新角度、新思路。2018年欧洲心脏病学会年会上发布的一项关于维立西呱与HFpEF的SOCRATES-PRESERVED研究指出：维立西呱组与安慰剂相比，治疗12周后并未改变左心房容积以及N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)表达量。因此，维立西呱治疗HFpEF的具体疗效仍有待进一步论证，可能需要进一步设计更高剂量、更长的随访时间以及其他更多终点指标的临床试验加以研究。

3.1.2 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂——沙库巴曲缬沙坦 沙库巴曲缬沙坦是全球首个上市的ARNI，开启了心衰药物治疗的新时代，是两种成分(血管紧张素II受体拮抗剂缬沙坦及脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲)组成的创新型盐复合共晶体，同时作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)和利钠肽系统(NPS)，对抗神经内分泌激活导致的心室重构、水钠潴留及血管收缩等病理改变[1]，激活NO-cGMP-PKG通路，减轻氧化应激及炎症反应，逆转心肌重构，从而改善了心室舒张功能[2]。PARAMOUNT研究显示ARNI对HEpEF患者能提升NT-proBNP水平，改善左心室心肌形变能力，为HFpEF治疗带来新希望[3]。基于心衰领域里程碑式的研究PARAGON-HF的试验数据，ARNI成为首个获批用于治疗HEpEF的药物 ，且较缬沙坦显著降低心血管死亡和总心衰住院风险13%，在1个月时较缬沙坦进一步降低血压5.2 mmHg[4-6]，女性亚组研究显示，ARNI能明显改善女性HEpEF患者的左室舒张功能。PARALLAX研究发现在治疗6个月时，ARNI组较缬沙坦组明显降低首次心衰住院风险51%、心衰住院或死亡复合事件风险36%[7]。在应用ARNI治疗中出现低血压、肾功能不全、高钾血症、血管神经性水肿、咳嗽等风险均较低。近期ARNI良好的降压新效让人们耳目一新，强效平稳降压，显著改善心肾功能，逆转心肌重构，进一步降低了HFpEF的发病风险，且同比缬沙坦组显著降低脉压，而较高的脉压与冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动、脑卒中和心衰的发生率相关[8]。

3.2 靶向心外膜脂肪组织与炎症的药物 该类药物包括钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2)抑制剂、他汀类。

高血压、高脂血症、糖尿病等在发病过程中表现出EAT积聚。EAT的过度积累，可能会增加心房颤动、微血管功能障碍、心肌纤维化的风险，因此应当重视对EAT的早期干预[9]。

3.2.1 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂 该类药物具有非胰岛素依赖独特的降糖机制，通过抑制SGLT-2减少肾小管对葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，降低血糖及糖化血红蛋白，改善胰岛素抵抗。最新研究显示，SGLT2抑制剂能显著降低EAT容积，改善左室舒张功能，此外，还产生巨大的心血管获益，其机制主要包括：渗透性利尿、利钠、轻度降压；促进心肌细胞能量代谢；减轻氧化应激及炎症反应；减重[10-11]；改善心肌纤维化，逆转心肌重构；抑制心肌细胞Na+/H+交换，增强心肌收缩力[12]；抑制交感神经系统，阻断心衰进展[13]等。目前，SGLT2抑制剂已被证实能够减少糖尿病伴动脉粥样硬化性心血管疾病、慢性肾脏病、心房颤动/心房扑动的临床事件，在与HFpEF密切相关的疾病领域取得了很好的研究结果[14-15]。2021年美国心脏学会年会上的SOLOIST-WHF试验研究结果显示索格列净对包括HFpEF在内的全射血分数谱的心衰，显著降低心血管死亡、心衰住院和因心衰急诊就诊风险，其对HFpEF患者的获益是惊人的，降低心衰风险33%，这可能会为HFpEF提供新的治疗靶点。

3.2.2 他汀类 《舒张性心衰诊断和治疗专家共识》(2020)中指出，他汀类能够抑制EAT聚集，降低EAT厚度及其分泌炎症介质的水平，延缓心房心肌病进展，降低房颤新发及复发风险。同时，他汀类的多种非降脂获益，如改善血管内皮功能、促进内皮修复、抗炎、抗氧化、提高NO生物利用度、抗心律失常等，这对HFpEF的治疗可能是有益的[16-17]。目前，他汀类对HEpEF的有效性仍在研究中，多项临床实验并未取得较一致的研究结果。但他汀类降低了低密度脂蛋白及超敏C反应蛋白，干预了心衰的易患因素，总体降低了心血管疾病发病风险。目前他汀类在心衰治疗领域缺乏强有力的循证依据支持，这就需要用更多的临床研究去验证，包括探查不同种类他汀在心衰真实世界的应用价值。但可以肯定的一点是，HFpEF合并高胆固醇血症，应积极强化他汀治疗，以显著降低EAT容积、改善左室舒张功能。

3.3 改善冠状动脉微循环的药物——尼可地尔 冠状动脉微循环是心肌细胞与血液进行物质交换的重要场所。在HEpEF中，微血管内皮功能障碍导致心肌细胞NO生物利用度性降低，NO-cGMP-PKG信号转导通路受损，造成心肌细胞肥大僵化、心肌松弛功能障碍、充盈压增高和心室重构[18]。冠状动脉疾病(coronary artery disease，CAD)和冠状动脉微血管功能障碍(coronary microvascular dysfunction，CMD)可能会导致HFpEF，选取106例HFpEF患者在进行冠状动脉造影、血管反应性测试等相关检查后发现，91%的患者存在心外膜CAD、CMD或两者共存，在非阻塞性心外膜CAD患者中，81%的患者患有CMD[19]，那么改善冠状动脉微循环可能成为未来HFpEF的治疗方向，但目前相关临床研究十分有限，也没有引起足够的重视，是一个全新的领域，ATP敏感的钾离子通道开放剂-尼可地尔能有效改善冠状动脉微循环，或许有一定的应用价值，但仍需开展进一步的研究。

3.4 抑制神经内分泌系统激活的药物——卡维地洛、螺内酯

3.4.1 α1、β受体阻滞剂——卡维地洛 神经内分泌系统激活导致水钠潴留、心室重构、心肌细胞凋亡，是心衰发生发展的关键因素。β受体阻滞剂阻断神经内分泌系统激活，降低心率，改善心肌重构，提升LVEF，是心衰治疗的基石药物。2017年的一项荟萃分析显示β受体阻滞剂是治疗心衰的“金三角”药物中唯一明显降低HFpEF患者全因死亡率的药物[20]，能显著降低死亡相对风险21%，尤其对伴心率≥70次/分的患者，高剂量β受体阻滞剂较对照组可显著降低死亡风险14%[21]。卡维地洛作为第三代β受体阻滞剂，同时阻滞α1受体，扩张血管、减轻水钠潴留，全面拮抗交感神经系统的激活，其特有抗脂质过氧化作用，抑制平滑肌细胞增殖，减少细胞外基质形成，从而改善心肌纤维化，得到国内外多项循证医学试验支持。目前关于卡维地洛与HFpEF的临床研究仍未取得突破性进展，瑞典SWEDIC研究和日本J-DHF试验未得出一致性结论，仍需开展更多高质量的前瞻性试验加以验证。

3.4.2 醛固酮受体拮抗剂——螺内酯 RAAS被激活后，醛固酮分泌增加，水钠潴留，胶原纤维增多促使心肌纤维化、心室舒张功能障碍、细胞和组织重塑。螺内酯对HFpEF临床效果的TOPCAT研究未取得阳性结果且存在一定的问题，如存在明显的国家、地区、种族差异、实施标准不一、患者筛选过程存在缺陷。HOMAGE试验阐明了螺内酯治疗HFpEF的多重作用机制：I型胶原蛋白合成减少，降解增加，改善心肌僵硬度，逆转心肌重构；降低NT-proBNP水平；减小左心房容积，降低心室舒张期压力等[22]。目前正在进行的SPIRIT-HF研究(国际多中心III期临床试验)，拟重新评估螺内酯对HFpEF的临床应用价值。

3.5 选择性、特异性窦房结If通道阻滞剂——伊伐布雷定 作为全球首个选择性、特异性窦房结If通道阻滞剂，伊伐布雷定能有效降低窦性心率，延长舒张期充盈，改善冠状动脉灌注，无负性肌力及负性传导作用，对血压、糖脂代谢、支气管平滑肌、外周血管等亦无影响，弥补了β受体阻滞剂的不足，其不良反应主要是闪光现象、心动过缓，且为剂量依赖性。对心率≥75次/分，β受体阻滞剂有禁忌或不能耐受者，伊伐布雷定均有较好的应用空间[23]。伊伐布雷定也可以同时联用β受体阻滞剂，使心率更好达标，改善心衰患者的临床症状及远期预后。国内外心衰指南一致推荐伊伐布雷定用于治疗射血分数降低的心衰，而对HFpEF患者是否获益目前尚不完全明确。

在肥胖个体中，局部脂肪组织的分布可能在HFpEF的形成中起关键作用，尤其腹型肥胖可显著增加HFpEF的发病风险。目前，主要的干预措施包括健康合理饮食和适度增加有氧运动，改变不健康的生活方式及不良饮食习惯，减少高热量食物摄入，从而改善肥胖患者的心脏功能。随着脂肪组织的分布问题受到越来越多的关注，未来的研究可能会提示新的治疗靶点[24]。

4 小结

目前，HFpEF的发病率仍在增加，其准确诊断、精准治疗仍具有挑战性。一个重要方向就是通过对发病机制深入研究来寻找新的特异性治疗，当前越来越强调针对特异性信号转导通路来进行研究。多种新的治疗方法似乎前景良好，但仍需要开展样本量更大、更多高质量的前瞻性试验进行综合评价。目前更应该强调的是对HFpEF的危险因素进行早期干预，积极处理其相关合并症。综上所述，HFpEF的治疗是多元化的，尚处于探索阶段，其规范化诊疗仍有很长的一段路需要走。