生长抑素联合丙氨酰-谷氨酰胺对重症肺炎患者肠道功能保护作用研究

李 芳 李伯恩 许 超 万雪芹

蚌埠医学院第二附属医院重症医学科 安徽蚌埠 233080

重症肺炎患者因呼吸循环功能障碍引起一系列病理生理变化。同时因缺血再灌注、炎症介质及内毒素的损伤、谷氨酞胺缺乏、肠道微生态的失衡等而导致胃肠功能障碍(Gastrointestinal dysfunction，GIDF)加重全身炎症反应[1-2]。研究表明重症肺炎与肠道损伤可互为因果产生恶性循环，严重影响预后[3]。因此，保护肠道功能成为救治重症肺炎的重要内容之一。丙氨酰-谷氨酰胺进入机体后分解成丙氨酸、谷氨酰胺，为肠黏膜细胞提供营养底物，促进其修复[4]，是重要的肠外营养药物。生长抑素(somatostatin，SS)是一种神经内分泌多肽，可以抑制生长激素、胰及胃肠道相关激素等分泌，同时对多种炎症介质、细胞因子的生成及释放有抑制作用；肠上皮是其重要靶器官，能通过减轻肠黏膜上皮炎症反应降低肠道的损伤[5]。本次随机对照试验结合蚌埠医学院第二附属医院ICU重症肺炎的救治工作，重点观察SS联合丙氨酰-谷氨酰胺对重症肺炎患者的肠道功能保护作用。

1 资料和方法

1.1临床资料 本研究选择2019年9月～2021年2月蚌埠医学院第二附属医院ICU收治的80例重症肺炎患者为研究对象。男41例，女39例，年龄(57.94±12.21)岁。合并基础疾病：高血压40 例、糖尿病22例、冠心病25例。入选标准：①均符合重症肺炎的诊断标准[6]；②年龄18～80岁；③患者或陪同家属对本研究知情同意。排除标准：①既往有胃肠手术史、慢性消化道疾病或长期酗酒史；②免疫系统病变或近2个月内使用过免疫抑制剂或激素类药物；③既往基础肺疾病如肺结核、慢性肺纤维化和慢性阻塞性肺疾病等或存在慢性呼吸衰竭;④心、肝、肾功能障碍; ⑤对本研究药物过敏禁忌；⑥因精神类疾病或语言障碍等原因导致交流和沟通障碍；⑦妊娠或哺乳期；⑧恶性肿瘤。若研究期间患者或家属主动退出或放弃治疗则予以剔除。采用区组随机化方法分成对照组和观察组，各40例。两组患者基线资料比较见表1。本研究获得医院伦理委员会审查同意。

1.2方法 所有重症肺炎患者入ICU后均依据“中国重症肺炎/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)”给予基础对症治疗，包括根据病原菌培养结果给予敏感抗生素、液体复苏、抑酸、早期48 h内肠内营养(Enteral nutrition，EN)支持、机械通气(Mechanical ventilation，MV)和维持内环境稳定等。上述治疗基础上对照组给予丙氨酰-谷氨酰胺治疗(天津天成制药有限公司，国药准字：H20113188)：10g丙氨酰-谷氨酰胺加入250mL复方氨基酸静滴，2次/d；观察组给予SS(瑞士雪兰诺，批号：AU016730)6mg/d，250μg/h持续24h静脉泵入，丙氨酰-谷氨酰胺用法用量同对照组。两组均持续治疗7d，治疗期间做好病情监测和预后评估工作。

1.3观察指标 两组均分别于入ICU当日和ICU治疗第7d晨起时抽取空腹肘静脉血5mL，常规3000r/min离心5min，提取血浆上层清液，冰箱-20℃冷存。2h内完成下列检测：采用胶体金免疫层析法(GoldImmune colloidal technique,GICT)检测降钙素原(Procalcitonin，PCT)水平，采用酶联免疫吸附法(EnzymeLinked Immunosor-bent Assay，ELISA)检测C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，采用动态浊度法检测血清细菌内毒素(Bacterial Endotoxin，BE)、二胺氧化酶(Diamine oxidase，DAO)和D-乳酸(D-lactic acid，D-Lac)水平。试剂盒购自于深圳绿诗源生物技术有限公司和武汉华美生物工程有限公司，由同组检验人员严格按说明书操作。

两组ICU治疗当日和第7d进行急性生理与慢性健康评分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II，APACHE II)，记录氧合指数(PaO2/FiO2)，对患者病情严重程度、转归及预后进行评估，由ICU同组医师评价。APACHE II包括急性生理评分(Acute physiology score，APS)、年龄评分和慢性健康评分，理论最高分71分；评分越高表示患者预后状况愈差、病死风险愈高。PaO2/FiO2是评价患者氧合状态和呼吸功能最简单直观的指标，分值越低表明氧合情况越差、病情愈重。同时根据临床观察，记录两组患者GIDF发生率、有创呼吸机使用时间，并随访28d病死率。GIDF按照中华医学会消化病分会提出的临床诊断标准诊断[7]。

2 结果

2.1两组患者基线资料比较 两组重症肺炎患者性别、年龄、感染部位、合并基础疾病比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组重症肺炎患者基线资料比较(n=40)

2.2两组患者入住ICU时和治疗第7d监测PCT、CRP、DAO、D-Lac、BE水平比较 两组入ICU时血清PCT、CRP、DAO、D-Lac、BE水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。ICU治疗7d后两组上述指标水平均呈下降趋势，与入ICU时比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察组与对照组比较，上述指标降低更为显著，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者入ICU时和治疗第7d的PCT、CRP、DAO、D-Lac、BE水平比较

2.3两组患者入ICU时和治疗第7dAPACHE II评分、氧合指数比较 两组入ICU时APACHE II评分、氧合指数比较差异无统计学意义(P>0.05)。ICU治疗7 d后两组APACHE II评分呈下降趋势，氧合指数呈上升趋势，与入ICU时比较有显著改善，差异均有统计学意义(P<0.05)；且观察组与对照组比较APACHE II评分显著降低，而氧合指数显著升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者入ICU时和治疗第7dAPACHE II评分、氧合指数的比较

2.4两组有创呼吸机使用时间、GIDF发生率和28d病死率比较 与对照组比较，观察组有创呼吸机使用时间显著缩短、肠道功能障碍发生率显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组28d病死率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者有创呼吸机使用时间、GIDF发生率、28d病死率比较(n=40)

3 讨论

重症肺炎是重症医学领域常见的呼吸系统危重症，其根本原因是肺内病原菌感染，进展的核心机制是炎症的级联反应，可引发全身炎症反应综合征、脓毒症，导致多器官功能障碍，治疗难度大、病死率高。GIDF是指伴随创伤、烧伤、休克或其他全身性病变而发生的一种病理性改变；主要病症特点是：肠道黏膜损伤、肠道节律性运动和肠黏膜屏障功能障碍，具体表现为消化、吸收功能障碍。GIDF在重症肺炎的发展过程中起着重要作用，目前普遍认为胃肠道是全身炎症反应综合征的触发器和始动器，是重症肺炎进展为多器官功能障碍综合征的中心器官[8]。

重症肺炎与GIDF相互影响的机制由最初的肠道-循环学说发展为目前的肠道-淋巴学说[9]；该学说认为重症疾病导致肠道损伤，毒性介质由肠腔释放，经肠系膜淋巴管进入血液循环系统，进而随血液循环播散，损伤远隔器官[10]。结扎肠系膜淋巴管可减轻肺损伤程度及肺中性粒细胞活化程度，减轻远隔脏器损伤，提高致死性休克动物模型的生存率[11]；该学说解释了为什么在脓毒症状态下肺脏为首先受累器官而非肝脏。肠系膜淋巴液是重症状态下促进肺损伤的重要因素[12]，利用蛋白质组学和质谱技术对休克后肠系膜淋巴液成分进行分析，发现胰蛋白酶在淋巴液的毒性作用中处于重要地位；结扎休克动物模型的胰管可抑制具有生物活性的肠系膜淋巴液生成[13]。同时脂肪酶可促进游离脂肪酸的形成，也是肠源性淋巴液导致损伤的主要成分之一[14]。因此减少胰蛋白酶及脂肪酶的产生，是保护肠道功能防止肺损伤加重的治疗方法之一。

由重症肺炎导致的肠道损伤，其病理机制包括：①肠道屏障功能改变；②肠道微生物环境改变[15]。肠道黏膜屏障由机械屏障、化学屏障、免疫屏障与生物屏障共同构成。其中化学屏障由肠黏膜上皮分泌的黏液、消化液及肠腔内正常寄生菌产生的抑菌物质构成。黏液是抑制消化酶进入上皮细胞引起上皮破坏的主要屏障。胰蛋白酶会加剧黏液层损伤，病理状态下消化酶可加重对肠道屏障损伤作用[16]。抑制消化酶的产生对肠道屏障有保护作用[17]。肠道局部与全身因素相互作用、互为因果，寻找并及时采取针对性措施阻断恶性循环是重症肺炎治疗的重要环节。

丙氨酰-谷氨酰胺是谷氨酰胺(Glutamine，Gln)的双肽制剂，体外稳定性良好，进入体内可迅速分解为Gln和丙氨酸，为人体提供 Gln，对维持肠道黏膜上皮结构的完整性、改善肠道免疫功能、降低危重患者肠源性感染从而改善其预后起重要的作用[18]。SS是一种主要分布于脑组织、胰腺、胃肠道等部位的神经内分泌多肽，可通过调节免疫炎症反应、细胞凋亡和白细胞粘附等途径改善重症急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis，SAP)并发重症肺炎患者的症状，可减少患者消化液分泌、降低内脏血流、抑制免疫过度激活、改善肠黏膜通透性、降低患者内毒素水平、减轻早期炎症反应，达到保护肠黏膜屏障的作用。临床上常采用SS辅助治疗重症感染患者，并取得良好的疗效[19]。

目前关于SS联合丙氨酰-谷氨酰胺救治重症肺炎的研究较少，与单独使用丙氨酰-谷氨酰胺比较，二者联合使用对重症肺炎患者肠道保护作用有无显著优势尚不明确。本研究显示与对照组比较，观察组并未明显降低28d病死率，但治疗7d后血清炎症因子PCT、CRP和肠黏膜损伤指标BE、DAO、D-Lac水平均显著下降，且APACHE II评分明显降低、氧合指数升高，呼吸机使用时间缩短，表明二者联合使用对重症肺炎患者肠道功能具有保护作用，可促进重症肺炎患者病情转归、降低不良预后风险、节约治疗费用。本研究未对SS的肠保护机制深入研究，后续需进一步探讨。

综上所述，本研究初步论证了SS联合丙氨酰-谷氨酰胺在重症肺炎临床治疗中具有抑制炎症反应、保护肠道功能的作用，并且可以改善临床转归，值得临床借鉴和及开展更深入的相关研究。