狼疮肾炎患者血清尿酸水平与疾病活动度及病理改变关系的研究

娄 岩，高 丹，彭永霞

(吉林大学第二医院 肾病内科，吉林 长春130041)

系统性红斑狼疮(SLE)是自身免疫介导的炎性反应结缔组织病，女性发病为主，常伴有多系统或脏器损害，如皮肤、肾脏、血液、神经等。狼疮肾炎(LN)是SLE最常见、最严重的器官并发症之一，约40%-60%的SLE患者在初诊断已合并LN，约70%的SLE患者10年内并发LN[1-2]。肾活检病理检查是诊断LN的金标准，但对于LN患者而言，行肾活检术时易并发出血和感染等，并且部分LN患者存在肾活检术禁忌症，因此在临床工作中寻找一种非侵入性的方法来预估LN患者肾脏损害的严重程度尤为重要。研究表明血尿酸(SUA)是肾脏疾病进展的重要危险因素，也是LN进展的独立危险因素[3]，目前关于SUA与LN临床病理的相关性文献较少。本文回顾分析249例LN患者临床病理资料，探讨SUA与LN的关系，为LN患者诊疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2014年2月至2021年2月在吉林大学第二医院肾病内科行肾活检病理检查明确诊断为LN的249例患者的临床病理资料。所有患者均符合1997年美国风湿病学会制定的SLE诊断标准[4]，LN患者还需具备以下至少 1 项表现：①24 h 尿蛋白量≥0.5 g；②管型：红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合管型；③肾活检证实LN。排除标准：①年龄<18岁；②近期服用影响SUA的药物；③伴有痛风患者；④伴糖尿病、高血压、心血管疾病等所致肾损害。

1.2 资料采集①临床资料：年龄、性别、高血压、体质指数(BMI)、甘油三酯(TG)、白蛋白(Alb)、血红蛋白(Hb)、尿素氮(BUN)、血尿酸(SUA)、血肌酐(Scr)、肾小球滤过率(eGFR)、24 h尿蛋白定量(24 hUpro)、补体C3、补体C4、Anti-dsDNA和SLEDAI评分。eGFR(MDRD法)=186×血肌酐(mg/dl)-1.154×年龄-0.203×0.742(女性)[5]。②病理资料：根据ISN/RPS 2003年制定标准将LN进行病理分型[6]，对249例LN患者进行SLE疾病活动性指数(SLEDAI)评分，并计算LN急性活动指数(AI)、慢性活动指数(CI)[7]及肾小管间质损伤评分(TIL)[8]。

1.3 分组方法根据高尿酸诊断标准[9]：男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L。将249例LN患者分为高尿酸组132例(HUA组)和非高尿酸组117例(NHUA组)。

2 结果

2.1 临床生化资料比较本研究249例LN患者，平均年龄37.04±13.55岁，男性30例，女性219例。与NHUA组相比，HUA组LN患者男性、高血压比例、SLEDAI评分及TG、BUN、Scr水平较高，Alb、Hb、eGFR、补体C3水平较低，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组LN患者临床生化资料比较

2.2 病理资料比较根据 2003 年国际肾脏病学会和肾脏病理学会(ISN/RPS)制定的LN病理分型标准分为 6 型。本研究249例LN患者无Ⅰ型、Ⅵ型。HUA组/NHUA组的Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型LN患者分别为6/11例、10/27例、88/48例、10/5例，另外44例混合型 LN在统计学分析中排除，通过 Mann-Whitney U 检验发现，与NHUA组相比，HUA组LN患者病理分型等级更高，差异具有统计学意义(Z=-4.502，P<0.001)，并且AI、CI、TIL评分也较高，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组LN患者肾脏病理评分比较

2.3 SUA水平与LN患者临床病理资料相关性分析Spearman相关分析结果显示SUA水平与高血压、BMI、TG、BUN、Scr、SLEDAI、AI、CI、TIL呈不同程度的正相关(P<0.05)，与Alb、Hb、eGFR、补体C3呈不同程度的负相关(P<0.05)，见表3。

2.4 SUA水平与LN临床病理资料多重线性回归分析采用多重线性回归分析，结果显示BUN、Scr、高血压、SLEDAI、AI、CI、TIL是LN患者SUA水平的影响因素(R2=0.664，F=24.489，P<0.001)。见表4。

表3 249例LN患者SUA水平与临床病理资料Spearman相关分析

3 讨论

SLE是一种慢性自身免疫性疾病，虽然SLE病因尚不清楚，但存在大量的遗传、表观遗传和环境风险因素已经确定[10]。LN是SLE最严重的并发症，40%-80%的亚洲人、60%的黑人和西班牙裔及20%白人SLE患者并发LN，儿童高达80%，并且比成人LN更为严重[11-12]。SUA是嘌呤代谢终产物，人体内SUA来源主要途径是体内核蛋白分解，约70%经肾脏排出体外，可见肾脏在维持体内SUA水平有着重要作用。

表4 LN患者SUA水平与临床病理资料多重线性回归分析

HUA可以通过多种途径引发和加速肾脏疾病[13]，文献也表明HUA和LN之间有密切的联系，也是LN进展的危险因素[14]。一项动物实验模型表明HUA与高血压发生有关[15]，研究发现25%的高血压患者存在HUA，而50%-70%的HUA患者存在高血压，HUA是高血压发生的独立危险因素[16]，本研究结果显示伴HUA的LN患者高血压发生率较高(55.30%)，与报道相符。HUA导致高血压发生的主要原因是机体长期处于HUA状态，激活肾素-血管紧张素系统(RAS)、损伤内皮功能和血管平滑肌所致[17-19]。本研究HUA组LN患者的BUN、Scr水平升高，eGFR水平下降，提示HUA组LN患者肾功能损伤更严重，一项大型观察性研究认为HUA是肾功能不全的独立危险因素，将机体SUA水平降低在6.0 mg/dL(约360 μmol/L)以下，患者不良结果事件减少37%[20]，由此可见HUA在肾脏损伤过程中有着重要的促进作用。

一项对1 814名中国LN患者的队列研究发现，肾活检时病理分型是LN进展的独立危险因素，LN-IV型患者15年内进展为终末期肾脏病风险可能高达44%[21-22]，本研究HUA组的LN患者主要病理类型是Ⅳ型(66.67%)，并且肾脏病理分型等级较高，提示肾脏病变较为严重，且预后不理想。本研究发现诸多临床病理因素与LN患者SUA水平相关，其中在HUA组中评价肾脏功能BUN、Scr水平较高，eGFR偏低，以上三者与LN患者的SUA水平具有较强相关性。HUA组LN患者AI、CI、SLEDAI及TIL评分较高，并且与SUA水平呈现一定相关性，表明HUA的确加重了LN患者肾脏损伤程度。经过多重线性回归分析可知Scr、SLEDAI、AI、CI、TIL是影响SUA水平的因素，且SLEDAI评分已经被证实是LN进展的预测因子[21]。HUA可以促进肾小管萎缩和间质纤维化进而加重LN患者肾损伤，其发生机制主要包括HUA的直接损伤和间接损伤，HUA在一定条件下形成尿酸盐结晶沉积在肾小管，也可形成尿酸肾结石损害肾脏，直接导致肾小管萎缩和间质纤维化，甚至肾功能衰竭[23]，间接损伤主要是HUA导致血管内皮的损伤、RAS系统的激活、炎症级联反应、机体代谢综合征以及肾小管上皮细胞转分化等[24-25]，肾小管间质损伤进而导致SUA排泄障碍和蓄积，因此HUA与肾小管间质损伤互为因果、相互促进。

在一项研究中通过绘制受试者工作特征曲线(ROC)分析发现SUA可以作为判断SLE患者并发LN重要的指标，其诊断点(Cut-off值)为4.9 mg/dL(约300 μmol/L)时，曲线下面积(AUC)为0.809,敏感度为83.33%、特异性为70.00%[21]，诊断效能较好。因此在临床工作中，针对无法开展肾活检术的单位、存在肾活检禁忌症且疑似并发LN的SLE患者，可以根据SUA水平初步判断SLE患者是否并发LN。

综上所述，伴HUA的LN患者有严重的肾损害，HUA是LN患者预后不良的重要预测指标和危险因素，对于伴HUA的LN的患者应积极采取降SUA措施，以减轻肾损害，延缓肾脏存活时间，提高患者生活质量。