抗AChR和LRP4抗体均阳性的重症肌无力1例

刘转转，谭 诚，陈加俊，张 磊

(吉林大学中日联谊医院 神经内科,吉林 长春130033)

1 临床资料

患者，男，72岁，以“右眼上睑下垂40天，加重10天”入院。患者缘于入院40天前无明显诱因出现右侧眼睑下垂，右眼上抬费力，晨轻暮重现象不明显，自觉疲劳时加剧，休息后略改善，未予重视未诊治。于入院10天前无明显诱因出现，上述症状加重，并出现头晕，症状持续不好转，无意识不清，无头痛，无视物模糊、视物重影，无恶心、呕吐，无肢体乏力，无发热，无抽搐等。病程中患者食欲、睡眠欠佳。既往无结核、肿瘤、肝炎等传染病病史，否认手术史、外伤史，否认吸烟、饮酒等个人史。高血压病、室性期前收缩和过敏性鼻炎等病史尚不明确。入院时查体：血压115/76 mmHg,心、肺、腹(-)。专科检查：神清语明，记忆力、计算力、理解力尚可，右眼睑下垂，双瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm,对光反射灵敏，右侧睑裂变小，右眼外展受限，无眼震。双侧鼻唇沟对称，示齿口角无偏斜，双侧鼓腮有力，伸舌居中。双侧软腭上抬有力，咽反射及腭反射灵敏。四肢肌力5级，四肢肌张力正常。双侧腱反射正常，无肌肉萎缩，双侧指鼻试验、跟膝胫试验均稳准，双侧轮替试验协调。感觉系统对称存在，双侧病理征阴性，无脑膜刺激征。入院后辅助检查：血常规、甲状腺功能、肌酶等均未见异常。广泛筛查抗抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(ds-DNA)、抗Sjögren综合征相关抗原A(SSA)和抗U1小核糖核蛋白(RNP)抗体均为阴性。胸部CT：纵隔窗胸部CT平扫未见胸腺瘤或胸腺增生；右肺上叶可见肿块和斑片状实变伴结节性钙化，提示原发晚期肺结核(图1)。肌电图检查：RNS(重复神经电刺激)：以3 hz频率超强重复刺激外展小指肌、三角肌、斜方肌、鼻肌和眼轮匝肌，复合肌肉动作电位降幅未超过10%。采用酶联免疫吸附法检测患者血清中抗乙酰胆碱受体(AChR)和低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)抗体。抗AChR抗体为3.69 nM/L，呈阳性(正常范围<0.45 nM/L)。同时，患者血清中LRP4抗体为0.38 nM/L，呈阳性(正常范围:<0.21 nM/L)。其他MG相关抗体包括肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)、兰尼碱(Ryanodine)受体和血清连接素(Titin)等均为阴性。根据患者临床症状、体格检查及辅助检查，临床诊断为重症肌无力(眼肌型)，根据美国重症肌无力基金会分类为Ⅰ型。入院后给予患者抗胆碱酶抑制剂溴吡斯的明180 mg每天1次口服，住院期间患者症状完全缓解，在接下来的6个月患者症状完全消失，未曾出现肢体无力等症状。6个月后复查患者抗AChR和LRP4抗体，血清中抗AChR和LRP4抗体分别为3.5 nM/L和0.51 nM/L，抗AChR和LRP4抗体仍呈阳性。

胸部CT平扫：纵膈窗未见胸腺瘤或胸腺增生。右肺上叶可见肿块和斑片状实变伴结节性钙化(*)，提示原发晚期肺结核。图1 胸部CT影像

2 讨论

重症肌无力(MG)是一种与自身抗体相关的神经-肌肉传导障碍疾病，其特征为波动性肌肉无力和包括骨骼肌和眼外肌在内的异常肌肉疲劳。抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体和肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)抗体是具有敏感性和特异性的诊断标志物。同时，它们也是MG的致病性抗体[1]。近年来，抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)抗体已被确定为MG的一种新的致病性抗体。通常在乙酰胆碱受体(AChR)抗体和肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)抗体均为阴性的MG患者血清中能检测到LRP4抗体[2]。而很少有关于这个MG亚组的临床特征的报道。大约90%的MG患者在其血清中有针对神经肌接头处烟碱型AChR的自身抗体，而在剩下的10%的患者中有一半(5%)检测到针对MuSK的自身抗体。在部分血清双抗体阴性的MG个体中，LRP4(低密度脂蛋白受体相关蛋白4)被认为是第3个自身免疫靶点[3]。AChR作为配体门控离子通道超家族成员之一，密集聚集在神经肌肉接点(NMJ)的突触后膜上。其功能是将信号从神经传递到肌肉。在AChR抗体阳性的MG患者中，AChR抗体与乙酰胆碱受体结合后，激活补体介导的细胞膜溶解作用导致突触后膜溶解。MuSK是形成成熟的功能性NMJ的关键信号分子。抗MuSK抗体干扰MuSK信号，导致AChR簇碎片化。同时，还可以阻断乙酰胆碱酯酶胶原蛋白尾与MuSK的结合[4]。LRP4是一种位于NMJ的突触后膜上的膜蛋白。它在空间位置上与MuSK接近。它通过调节突触蛋白聚糖的稳定性和AChR的簇集，在维持NMJ结构和功能的完整性等方面起着重要作用[5]。现在，抗LRP4抗体也被认为是MG的致病性因素。LRP4抗体可以破坏LRP4与聚集蛋白之间的相互作用，从而抑制MuSK的活化和AChR的聚集，导致NMJ形成中断[6]。然而，目前LRP4抗体引起MG的机制有待进一步研究。

一般来说，MG的首发症状可能出现在眼肌、延髓支配肌、四肢肌或颈肌等。但由于血清中抗体类型的不同，MG可分为不同的亚组，这些亚组表现出他们各自典型的临床特征。AChR-MG亚组有3个主要的临床特征:单纯眼肌受累MG型;全身受累MG早发型以女性为主，伴有滤泡性胸腺增生;全身受累MG晚发型，男女比例相等，常与胸腺瘤有关[7]。MuSK-MG患者通常为女性。疾病通常严重累及表情肌、延髓球部和呼吸肌，而很少有眼部不适和胸腺异常。MuSK- MG患者对胆碱酯酶抑制剂药物吡斯的明效果不佳。相反，它甚至可能使肌肉无力恶化[8]。携带针对LRP4抗体的患者形成了MG患者的一个独特亚组。关于它的临床表型的描述尚不充分。与其他血清抗体阳性MG亚组相比，LRP4-MG患者症状较轻。LRP4-MG患者中女性患病率较高，平均发病年龄较低。大多数LRP4-MG患者最初症状出现在眼部肌肉。LRP4-MG患者电生理变化很轻微[9]，他们不会出现肌无力危象，而AChR-MG和MuSK-MG患者肌无力危象的发生率更高。LRP4-MG患者对药物反应良好，通常预后较好，很少恶化或无效[10]。抗LRP4抗体可能是双血清阳性MG患者的加重因素。 Zouvelou等人报道了1例AChR-MG患者，在其发病数年后血清LRP4抗体转为双阳性[11]。而自身抗体的共存可能反映了自身耐受性和其他自身抗体的崩溃。

本病例MG患者血清中抗Ach-R和LRP4抗体均阳性而其他抗体均阴性，患者临床主要症状仅表现为眼肌无力，而无电生理变化。病人对抗胆碱酯酶药物反应充分。虽然有其他报道表明AChR/LRP4-MG患者可能比LRP4-MG患者临床症状更为严重，但是本病例患者仅表现出眼肌无力，尽管他的血清抗体在随后的6个月里一直呈阳性。我们认为该病例患者症状较轻的主要原因可能是存在LRP4抗体，而AChR抗体可能是一个加重因素，因为之前已经报道过LRP4抗体阳性(以及阴性的AChR和MuSK抗体)患者中存在独立的或主要的延髓球麻痹[12]。本病例提示在MG临床诊治过程中，即使是AChR抗体阳性的患者，全面筛查MG相关抗体对临床管理和预后也是必要的。

事实上，对新的MG抗体的探索和MG不同亚型的总结一直在进行中。已经出现了有MG相关的新抗体:抗agrin(集聚素)和抗皮质素[13-14]。这些新数据的出现加强了关于自体抗体干扰NMJ中agrin/LRP4/MuSK信号传导通路从而诱导MG的假设。同时，也发现了其他不同抗体组合的病例，但非常罕见[9]。这些组合的发病机制尚不清楚。随着这些病例的增加，越来越多的文献表明MG患者血清抗体的检测可鉴别出不同类型的新亚组的临床特征。