儿童传染性单核细胞增多症不同抗病毒治疗策略的比较研究

葛 洁，关 月，崔 佳，张娟利，乔 逸，王婧雯（空军军医大学第一附属医院药学部，陕西 西安 710032）

传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）临床典型症状为发热、咽颊炎、淋巴结肿大三联征，主要由EB病毒（epstein-barr virus，EBV）感染所致。《儿童主要非肿瘤性EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则建议》[1]指出本病一般不需要特殊治疗，主要为对症处理，同时也提出抗病毒治疗仅可以抑制病毒复制和缩短咽部排泌病毒时间，但上述作用可能在停药后反弹，并不能减轻病情严重程度、缩短病程和减少并发症，因此抗病毒药物应用的必要性仍存在争议。有研究[2]显示是否应用抗病毒药物对疾病预后无明显影响，而近年来国内一些研究[3-8]表明更昔洛韦、干扰素、阿昔洛韦等药物可以减轻IM症状，提高治疗的有效率，但疗效对比结果存在差异，同时也有研究[9]证实IM一般不需要抗病毒治疗。本文旨在进一步研究该病抗病毒治疗策略的必要性，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性研究我院2015年1月 - 2020年12月确诊的235例IM患儿（0 ～ 12岁）的治疗策略。纳入标准：符合《儿童EB病毒传染性单核细胞增多症临床特征及诊断标准（2007版）》中IM的诊断标准。排除标准：①伴有其他类型病毒感染；②EB病毒引起的其他严重并发症；③擅自使用抗病毒药物；④对抗病毒药物不能耐受。本研究通过我院伦理委员会批准（KY20212074-C-1）。

1.2 方法

根据治疗方式将235例IM患者分为四组：无抗病毒药物组（51例），干扰素α1b组（55例），更昔洛韦组（67例），干扰素α1b +更昔洛韦组（62例）。无抗病毒药物组治疗期间未使用任何抗病毒药物；干扰素α1b组使用重组人干扰素α1b注射液（北京三元基因药业股份有限公司，规格：10 μg）1.0 μg·kg-1，bid，雾化给药；更昔洛韦组使用注射用更昔洛韦钠（湖北潜龙药业有限公司，规格：0.125 g）10 mg·kg-1·d-1，bid，ivgtt；干扰素α1b+更昔洛韦组，给药方式、剂量同上。对四组患者进行组间对比研究。

1.3 观察指标

症状、体征及实验室指标：发热、咽部充血/扁桃体肿大、颈部/腋窝/腹股沟淋巴结肿大、肝肋下触及、脾肋下触及、异型淋巴细胞比例、ALT水平、EB病毒相关衣壳抗原IgG、衣壳抗原IgM、核心抗原、早期抗原IgG。

疗效判定：①完全缓解：无发热、咽部无充血、扁桃体无肿大、颈部/腋窝/腹股沟淋巴结无肿大、肝脾肋下无触及、异型淋巴细胞比例< 10%，ALT正常；②部分缓解（≥4项）：无发热、咽部结膜稍充血、扁桃体Ⅰ度肿大、颈部/腋窝/腹股沟淋巴结较前缩小、肝脾肋下较前缩小、异型淋巴细胞比例较前降低，ALT较前降低；③未缓解：上述各项指标无明显缓解。治疗有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。

1.4 统计方法

采用SPSS 22.0软件，计量资料以均数±标准差表示，进行正态性检验，采用Kruskal Wallis检验，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入235例患儿，无抗病毒药物组男女比例为10∶7，平均（5.5±3.2）岁，平均住院时间（9.2±3.5）d；干扰素α1b组男女比例为3∶2，平均（5.3±3.1）岁，平均住院时间（9.5±3.2）d；更昔洛韦组男女比例为43∶24，平均（5.6±3.1）岁，平均住院时间（8.9±2.5）d；干扰素α1b+更昔洛韦组男女比例为39∶23，平均（5.4±3.2）岁，平均住院时间（9.7±2.9）d。四组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P> 0.05）。

2.2 临床症状、体征及实验室指标

对四组患儿的观察指标阳性率进行统计，描述每项指标的阳性发生例数及计算其占比，并进行组间比较，结果显示IM三联征发生率相对较高，见表1[各指标纳入范围：发热：体温大于37.3 ℃；咽部充血，扁桃体Ⅰ～ Ⅲ度肿大；淋巴结> 1 cm，包括颈部、腋窝、腹股沟；肝脏肿大：≤3岁，肋下> 2 cm；>3岁，肋下可触及或B超结果；脾脏肿大：肋下可触及或B超结果；ALT大于参考值上限（40 IU·L-1）2倍；异型淋巴细胞≥10%；特异性抗原抗体阳性（+）]；对干预前各项临床特征和实验室指标进行比较，计算各指标的平均值及组间差异，四组患儿平均体温均超过38.5 ℃，ALT大于参考值上限平均3 ～ 6倍，结果见表2；对治疗后的缓解天数进行比较，计算所有完全缓解例数的各指标恢复正常的平均天数，并进行组间比较，结果显示体温恢复最快，余指标缓解时间大致相同，见表3。各统计结果显示P均> 0.05，表明组间无显著性差异。

表1 四组患儿临床症状、体征和实验室指标阳性率比较.例（%）Tab 1 Comparison of positive rates of clinical symptoms, signs and laboratory indexes in four groups. case(%)

表2 四组患儿干预前临床症状、体征和实验室指标比较Tab 2 Comparison of clinical symptoms, sings and laboratory indicators in the four groups of children before the intervention

表3 四组患儿临床症状、体征和实验室指标完全缓解天数比较. dTab 3 Comparison of relief of clinical symptoms, sings and laboratory indicators in the four groups. d

2.3 治疗有效率对比情况

经对症治疗或抗病毒治疗后，四组患儿的治疗有效率均较高，可达96.4% ～ 98.4%，组间对比无显著性差异（P> 0.05），详见表4。

表4 四组患儿治疗有效率比较Tab 4 Comparison of therapeutic efficiency in the four groups

3 讨论

IM是一种急性增生性感染性疾病，以侵犯淋巴系统为主[10]，轻症多数可以自愈，自然病程约2 ～ 4周，有研究[11]表明，大多数临床症状和实验室检查异常指标在发病1个月内会基本消失，6岁以下儿童得病后多表现为隐性或轻型感染，但由于症状、体征的多样化和不典型病例逐渐增多，给临床治疗带来了一定的难度和挑战。

本研究收集了我院2015年1月- 2020年12月诊断为IM的患儿，与国内近期研究的治疗策略不同[12]，纳入了无抗病毒药物组，本组患儿仅进行了对症处理（如退热、保肝等），统计结果显示无任何一组患儿的临床改善时间优于其他组，这表明是否应用抗病毒药物对疾病的恢复时间没有显著影响。国外研究指出IM发热率为34% ～ 45%，咽炎发生率73%，颈淋巴结肿大阳性率88.0% ～ 95.0%，肝脏肿大阳性率7% ～ 36.7%，脾脏肿大程度通常在25%以上，31%患者ALT升高[9]。本研究纳入的患儿发热率为56.4% ～61.2%，咽部/扁桃体肿大程度多为Ⅰ～Ⅱ级、多数程度较轻，颈淋巴结肿大较其他部位明显，肝脾增大与ALT升高的比例相对较低，这与国外研究类似。本研究同时发现了几例典型病例，其临床体征表现突出或实验室检查值升高显著，均未给予抗病毒药物而自行缓解。无抗病毒药物组1例出现多处淋巴结肿大，颈部3.1 cm/腋窝1.4 cm/腹股沟1.9 cm，5 d后无肿大；干扰素组1例脾肋下7 cm，15 d后脾肋下2.5 cm；无抗病毒药物组、干扰素组、联合治疗组共3例ALT升高超过了正常值10倍，分别于入院后第6、10、7天明显缓解；更昔洛韦组1例异型淋巴细胞比例升高至38%，10 d后降至13%。

综上，笔者回顾性分析了本院收治的235例IM患者的治疗方案，发现是否应用抗病毒药物对儿童IM患者的治疗效果并无显著性影响，但由于本研究也存在一定的局限性，如：EB病毒特异性抗体检测率较高，但EBV-DNA定量检测数量不足，不利于EBV感染的早期诊断[13]；CD4+/CD8+检测率不高；异型淋巴细胞的复测大多发生在其余症状消退后，因此统计的平均缓解时间不能完全反映该指标的真实情况；另外，指南推荐干扰素α1b雾化剂量单次2.0µg·kg-1[14]，临床经验性给予1.0 µg·kg-1，剂量不足，可能对研究结果造成影响。故需要考虑上述因素来进行进一步的研究，探讨抗病毒药物应用于儿童IM患者的治疗价值。