药物致胰岛素自身免疫综合征临床特点及药学监护

汤智慧，朱 曼（解放军总医院医疗保障中心药剂科，北京 100853）

胰岛素自身免疫综合征（insulin autoimmune syndrome，IAS），又称为自身免疫性低血糖（autoimmune hypoglycemia，AIH），最先由日本学者Hirara于1970年首次报道[1]，是日本导致低血糖的第三大原因之一，仅次于胰岛素瘤和胰腺外肿瘤。IAS在亚洲人群中常见，据文献报道截至2009年非亚洲人群有58例[2]，日本380例[3]，截至2011年我国共有50例[4]。IAS的发病无性别差异，发病年龄较广，但40岁以上的人群更易发病。目前认为IAS的发病是建立在易感基因遗传背景的基础上，HLADRB1*0406可能是IAS发病的主要易感基因[5]，若暴露于某种药物或者病毒，也可引发IAS。在日本一项对于380例IAS的研究显示近50%的患者在发病前有用药史，其中以含巯基的药物多见[3]。由于IAS的发病与药物相关，本文旨在通过回顾性分析病区接诊的药物致IAS患者的病历资料，对比总结药物致IAS的特点，以期为临床处置不良反应及药学监护提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究资料

回顾性收集2009年1月 - 2020年6月我院收治的20例临床诊断为IAS患者病历资料，对发病年龄、病程、低血糖发作时间、低血糖发作时临床表现、合并疾病情况、实验室检查结果[胰岛素自身抗体（insulin autoantibody，IAA）、胰岛细胞抗体（islet cell antibody，ICA）、谷氨酸脱羧酶抗体（glutamate decarboxylase antibody，GADA）]、怀疑药物、不良反应关联性评价结果、治疗措施及预后资料进行对比分析。

1.2 IAS的诊断标准

根据美国内分泌学会的临床实践指南：当血浆葡萄糖< 3.0 mmol·L-1，血清胰岛素浓度> 3.0 mU·mL-1，血清胰岛素抗体阳性。同时满足上述两点，即可诊断为IAS。IAS多以反复发生或较严重的自发性低血糖为主要临床表现。

2 结果

2.1 药物致IAS的临床特点

20例IAS患者中有14例是由药物引起的，其中女性4例，男性10例，平均年龄为（60.7±13.2）岁，低血糖发作时间为夜间7例，餐前5例，餐后2例；严重低血糖发作时出现意识障碍/昏迷7例，心悸、出汗7例，14例患者GADA、ICA均为阴性，IAA为阳性。

2.2 怀疑药物、关联性评价、治疗及转归

参照药品不良反应关联性评价6级标准[6]，对14例怀疑为药物致IAS的病例进行药品关联性评价，最终评价结果“很可能”10例，“可能”4例。详见表1。

表1 可疑药物、不良反应关联性评价及治疗转归Tab 1 Suspicious drugs, correlation evaluation and treatment outcome

2.3 药物致IAS的文献复习

药物致IAS的机制目前尚不明确[2]，比较公认的机制是含有巯基（-SH）的药物，可以与胰岛素分子的二硫键（S-S）发生作用，使得内源性胰岛素发生结构变化，触发免疫反应而产生IAA[2]。非巯基的药物致IAS均为个案报道，机制尚不明确。

含有巯基的药物（如甲巯咪唑[7]，丙硫氧嘧啶[3]，卡托普利[3]，硫普罗宁[3]、金硫葡萄糖[3]、青霉胺[3,8]、谷胱甘肽[3]、α-硫辛酸[3]、亚胺培南[3]、乙酰半胱氨酸[9]、胰岛素[10]）和结构本身不含巯基，但经过体内肝药酶代谢为含有巯基的活性产物（氯吡格雷）[11]，或者经过体内活化形成乙酰半胱氨酸结合物（泮托拉唑）均有引起IAS的报道[12]。有报道[13]发现某中药方剂中含有的桃仁、地龙、山药等成分均含有巯基。除此之外，有一些含巯基的药物虽然尚无引起IAS的报道，但在临床使用中应予以关注。详见表2。

表2 致胰岛素自身免疫综合征的药物汇总Tab 2 Summary of drugs causing insulin autoimmune syndrome

既往文献有异烟肼引起IAS的报道共3例[14-16]，但是报道中对于异烟肼引起IAS的证据并不充分，且没有阐明可能的机制。既往也有洛索洛芬钠致IAS的报道[17]，除上述药品外，目前报道的不含巯基但能引起IAS的药品有：葡醛内酯[3]，α-干扰素[3]，肼曲嗪[2]，类固醇[3]，地尔硫卓[3]，吡硫醇[2]，格列齐特[18]，甲苯磺丁脲[2]，普鲁卡因胺[2]，青霉素[2]，骨刺消增丸[19]。但是这些多为个案报道，机制不明，临床中应予以关注。

3 讨论

3.1 药物致IAS的特点

通过文献复习及本研究回顾性分析，致IAS药物主要以含巯基药物为主，14例病例中，使用含巯基药物的有11例，与既往文献报道相符。另外一些代谢产物含巯基药物也是引起IAS的主要原因。

3.2 药物致IAS的监护要点

根据文献报道，IAS的治疗目的主要是消除胰岛素自身抗体，纠正并预防低血糖发作。多数患者在停用可疑药物、改善饮食后可在1 ～ 3个月逐渐缓解。因此锁定可疑药品是关键。越来越多的非巯基药物以及“隐形”的含巯基药物（如含巯基的保健品和中药以及含有巯基代谢产物的氯吡格雷）致IAS的个案报道，临床中极易被忽视。本研究中诱发IAS药物为保健品和中药，共计2例患者，在临床接诊过程中并未重视，在随后的诊疗过程中，临床药师通过仔细的床旁问诊，并对于保健品、中药成分进行逐一核查，结合检索最新文献报道，协助临床锁定了可疑药物，缩短了诊疗时间，因此建议临床中怀疑IAS的患者应尽快锁定可疑药品，积极停药。根据文献提示，IAS患者通常存在易感基因，因此对于既往出现过药物致IAS的患者，出院后不建议再使用可能导致IAS的药物，因此临床药师应将可能诱发IAS的药物详尽告知该类患者，并嘱咐患者及时就医。

综上，IAS临床发病较少但并不罕见，随着人们对IAS的不断认识，有关IAS尤其是药物致IAS的报道也逐渐增加，其中除了常见的含巯基的药物外，非巯基药物和隐形的含巯基药物也会引起IAS，笔者通过文献复习和分析病例，建议临床药师在临床实践过程中应仔细梳理患者用药史、查阅文献，协助缩短诊疗时间，并在患者出院时做好用药教育，降低患者用药风险。