动物对应激反应的调节机理综述

陈 维，郑江涛，谭 涛

（礼蓝（上海）动物保健有限公司，上海 200003）

免疫系统作为机体的防御系统，与神经内分泌系统有着复杂而不可分割的关系。神经内分泌系统是稳定机体内环境的重要系统，这种联系是通过3个调节系统共享的化学信息分子（神经递质、神经肽、细胞因子）及其受体来实现的[1-2]。神经内分泌因子及其免疫调节特性见表1。

表1 神经-内分泌因子及其免疫调节特性

1 机体神经系统对应激的反应与调节

1.1 中枢神经系统的反应与调节

中枢神经系统是应激反应的调控中心。当机体受到应激刺激时，边缘系统中枢神经系统最密切相关的部位（如皮质、杏仁核、海马、桥脑蓝斑等）会出现活跃的神经传导、神经递质和神经内分泌改变。

下丘脑是维持机体稳定的关键部位，而下丘脑-垂体系统是神经系统的核心。当机体受到脑缺血等应激源刺激时，损伤区可能有白细胞和炎症因子浸润，导致INF-α、IL-6、IL-1、IL-2、TNF等细胞因子大量产生，进而导致下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元，促甲状腺素释放激素（TRH）神经元，促性腺激素释放激素（GnRH）神经元，下丘脑皮质激素释放激素（CRH）神经元，促甲状腺素释放激素（TRH）神经元，下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元，下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（TRH）神经元，刺激下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）神经元、下丘脑皮质激素释放激素（CRH）神经元、下丘脑促甲状腺素释放激素（TRH）神经元、下丘脑促性腺激素释放激素生长激素释放激素（GHRH）神经元产生相应的变化[3-4]。

在应激反应的早期研究中，应激可引起蓝斑NE神经元的激活和反应，蓝斑投射区NE水平升高。这三大部位有着丰富的联系,分泌CRH的神经元位于下丘脑室旁核（PVN），其功能是刺激促肾上腺皮质激素 （ACTH）分泌及加强糖皮质激素（GC）的分泌，它还可以调节应激的情绪和行为反应，促进蓝斑去甲肾上腺素能神经元的活动。此外，中枢神经系统的多巴胺能神经元、5-羟色胺能神经元、γ-氨基丁酸能神经元和阿片肽能神经元在应激过程中也有相应的变化，参与周围神经系统的神经应激反应[5-6]。

1.2 外周神经系统的反应与调节

应激发生时，神经系统的反应也可以由自主神经系统控制，调节内分泌激素的分泌，从而影响全身[1-2]。有研究发现，神经末梢在内毒素和某些炎症介质的直接刺激下，能合成并迅速释放降钙素基因相关肽（CGRP），参与调节活动。

2 机体内分泌系统对应激的反应与调节

神经系统受到应激都能引起内分泌腺功能的改变，应激时内分泌系统的活动与神经系统密不可分；早在20世纪60年代Schally和Guillemin就成功分离纯化了第1种促甲状腺激素，发现了连接神经系统和内分泌系统的物质[7]。

2.1 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统

2.1.1 该轴的相关激素

去甲肾上腺素（NE或NA），化学结构上也属于儿茶酚胺，由肾上腺髓质合成和分泌，主要兴奋α受体，具有很强的血管收缩作用，使全身小动脉和静脉收缩（但冠状血管扩张），外周阻力增加，血压升高。

肾上腺素 (AD) 是肾上腺髓质的主要激素。当心脏停止时用来刺激心脏。

胰岛素（ RI）是胰脏内的胰岛β细胞分泌的一种蛋白质激素。机体内唯一降低血糖的激素，同时，它能促进糖原、脂肪和蛋白质的合成。

胰高血糖素也称抗胰岛素或胰岛素B。由脊椎动物胰脏的胰岛α

细胞分泌的一种激素，与胰岛素相对抗，起着增加血糖的作用。

2.1.2 该轴应激激活通路

蓝斑及其相关的去甲肾上腺素能神经元在应激时经去甲肾上腺能神经元广泛的纤维上传至杏仁体、边缘皮质、新皮质导致去甲肾上腺素（NA）释放，引起相应的情绪反应；一直到脊髓的外侧角，它调节交感神经和肾上腺髓质的兴奋，然后引起血浆肾上腺素和去甲肾上腺素浓度的迅速升高，调节机体对应激的急性反应，并介导一系列代谢和心血管代偿机制，克服应激源对内环境的损害，如调节心律、外周血管阻力和抑制胰岛素分泌刺激胰高血糖素的分泌。

同时，脑干去甲肾上腺素能神经元与室旁核处的CRH神经元有直接的纤维连接，这可能是下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的关键结构[6，8]。交感-肾上腺髓质系统的强烈兴奋主要参与调控机体对应激的急性反应，介导一系列的代谢和心血管代偿机制以克服应激原对机体的威胁或对内环境的扰乱作用等，这些作用促使机体紧急动员，处于唤起状态，有利于应付各种变化的环境。但强烈的交感-肾上腺髓质系统的兴奋引起耗能和组织分解、血管痉挛、组织缺血、心律失常等。

2.2 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）

2.2.1 HPA轴的主要组成部分及相关激素

下丘脑室旁核（VPN）可以合成并分泌抗利尿激素和促肾上腺皮质激素释放激素（CRF/CRH）。

在垂体前叶促肾上腺皮质激素释放激素和抗利尿激素可以促进促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，促肾上腺皮质激素进而作用于肾上腺皮质。

在ACTH的作用下可以合成糖皮质激素（GC），主要是皮质醇，糖皮质激素可以反馈作用于下丘脑和垂体（分别抑制CRH和ACTH的合成与分泌），形成反馈调节环路。

2.2.2 HPA轴应激反应通路

当应激信号传入下丘脑室旁核（PVN）处后，CRF神经元将神经信号转换为激素信号，使CRF增多，经轴突或垂体门脉系统入垂体前叶，使ACTH分泌增加，ACTH进而在与肾上腺皮质束状带、网状带上的相应受体结合后，使之分泌大量类固醇激素，尤其是糖皮质激素（GC），从而在应激中发挥抵抗有害刺激的重要作用（图1）。

图1 下丘脑-垂体-肾上腺轴

糖皮质激素在提高应激动物的适应性方面起着重要作用，但糖皮质激素的免疫抑制作用已被广泛证实。糖皮质激素可以减少淋巴细胞的数量和单核吞噬细胞的功能[9]。由于糖皮质激素与免疫系统的密切关系，应激时糖皮质激素的升高是产生免疫抑制的重要机制[8]。

HPA轴参与应激反应的免疫调节。一方面，糖皮质激素在应激反应中通过HPA轴的适当激活而释放，对维持正常的免疫应答和预防过度反应引起的自身免疫性疾病具有重要的生理意义；相反，HPA轴的过度激活会抑制机体的免疫功能，使机体易患某些疾病。

2.3 下丘脑-垂体-甲状腺轴（HPTA轴）

2.3.1 该轴主要组成部分及相关激素

下丘脑室旁核（VPN）合成并分泌促甲状腺激素释放激素（TRH）并作用于垂体前叶。

垂体前叶分泌的促甲状腺激素（TSH）促进甲状腺激素合成和分泌的全过程。一方面是由下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（TRH）促进，另一方面是由甲状腺激素的反馈抑制，血液中的T4和T3浓度对TSH和TRH的释放均有负反馈调节作用。

在甲状腺合成并分泌甲状腺素，T3是三碘甲状腺原氨酸； T4是 四碘甲状腺原氨酸。

2.3.2 该轴的激活通路

下丘脑释放TRH而促进垂体TSH的分泌，TSH促进甲状腺素的分泌。反过来，下丘脑产生的生长抑素，能抑制TSH分泌细胞对TRH的反应。可见TSH的分泌受下丘脑刺激和抑制的调节，而TRH则起着一定的调节作用。垂体TSH的合成与分泌不仅受下丘脑控制，还受靶腺激素的反馈调节（图2）。

图2 下丘脑-垂体-甲状腺轴

在急性冷应激反应中，寒冷信号经皮肤感受器传到下丘脑，使TRH分泌增加，TRH自正中隆起释放到垂体门脉静脉，通过垂体门脉系统，随血流进入垂体前叶，促进TSH的释放，促进泌乳素（PLR）的释放，TSH进一步作用于甲状腺，TSH首先促使甲状腺球蛋白水解，释 放T4、T3 ，使T3，T4合成、分泌增多，产生相应外周效应[8，10]。随后增强碘泵活动，促进腺泡上皮聚碘，以及加强碘的活化、酪氨酸碘化和激素的合成等过程。

当血液中游离的T3、T4浓度增高时，将反馈调节腺垂体产生抑制蛋白，减少TSH的释放和合成；同时，垂体前叶对TRH的反应减弱。TRH过低时，TSH的分泌受到负反馈的抑制；TRH过多时，TSH的分泌即增多，从而促进甲状腺激素的释放，通过这种反馈调节机制，使血中甲状腺激素的浓度保持在正常范围内。

2.4 下丘脑-垂体-性腺轴 （HPGA轴）

2.4.1 该轴主要包括以下3个部分

下丘脑生殖核团分泌神经生殖激素：促黄体生成素释放激素（GnRH ，促性腺素释放激素 ），作用于垂体。

垂体前叶分泌生殖激素，如卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH），作用于性腺。

性腺分泌生殖激素，卵巢主要产生雌性激素、孕激素 、松弛素（肽）；睾丸产生睾丸酮；胎盘促性腺激素；人类绒毛膜促性腺激素（HCG）。

2.4.2 该轴的激活通路

控制GnRH分泌的高级神经中枢位于大脑基底部的中枢神经的边缘系统，下丘脑存在着两个调节GnRH的分泌中枢，即持续中枢和周期中枢。持续中枢持续不断地促进GnRH的分泌；周期中枢呈周期性活动状态，它对外界环境、甾体激素（肾上腺皮质激素和性激素）和促性腺激素水平十分敏感。

各种内外因素，如繁殖季节的各种因素、季节性繁殖的动物、交配刺激时诱发排卵的动物，异性的气味、姿态、鸣叫等都构成强烈的刺激，通过感觉器官传入中枢神经系统不同水平的中枢，反射性地调节释放激素的分泌。下丘脑分泌的GnRH通过门脉系统的微血管传递至垂体前叶，促进FSH和LH合成和分泌。性腺（睾丸和卵巢）在促性腺激素的作用下，分泌睾酮、雌激素和孕酮；性腺激素、促性腺激素（LH、FSH）和GnRH（图3）。

图3 下丘脑-垂体-性腺轴

下丘脑-垂体-性腺轴的性腺激素通过体液途径作用于下丘脑，调节GnRH的分泌，称为长反馈。比如在性周期中，雌激素一般起负反馈作用，而在一定阶段，雌激素峰值对GnRH分泌有正反馈作用，促使发情动物释放大量LH，形成排卵前峰值，引起排卵。孕酮抑制GnRH的分泌。FSH和LH对下丘脑GnRH分泌的反馈作用称为短反馈。血液中GnRH水平对其自身分泌也有负反馈作用，称为超短反馈。这些调节机制不仅维持了动物GnRH的正常生理水平，而且引起了释放激素水平的生理波动，从而保证了动物的正常生理功能。下丘脑-垂体-性腺轴的不协调，造成生殖激素作用的紊乱，常常是导致家畜不孕或不育的重要原因。

3 总结

神经内分泌和免疫系统的相互联系，为保障机体的健康提供了一个近乎完美的调节系统，任何水平的应激反应都能使机体生理失去平衡，对感染、炎症或自身免疫性疾病的易感性增强，因此，机体自身通过内分泌激素和神经递质的调节作用，来应对外界环境的变化。当应激反应超过机体能承受的限度，则需要通过增加动物营养，补充多维、电解质和功能性的氨基酸等营养补剂（如强力拜固舒）来缓解应激对动物的持续性损伤，保障动物机体的正常生长繁殖机能。