运动调控肠道微生物与慢病防治①

李群凤

(1.广东科学技术职业学院体育健康学院 广东珠海 510640;2.澳门科技大学医学院 澳门 999078)

在“健康中国”大背景下，体医融合可谓有效的方案。国务院《健康中国行动（2019—2030年）》中指出，中国公共卫生政策领域更加注重将疾病预防和健康促进有效结合，体医融合成为大势所趋。2019年6月26日，顶级医学期刊BMJ发表跨度23年，涉及近1.5万人数据的大规模队列研究，发现中老年人，包括心血管疾病、糖尿病和癌症患者，无论过去的体力活动水平和已确定的风险因素如何，都可以通过每天增加身体活动来延长寿命，可降低近一半的死亡率[1]。2019年8月1日，LIN W Y等人在PLoS Genetics发文，对18424名年龄在30～70岁之间的成年人，共调查了5项肥胖指标、18种自我报告的常规运动，发现减轻肥胖遗传易感性主要有6种运动：定期慢跑、登山、散步、步行运动、国际标准舞蹈及瑜伽练习，而定期慢跑最为有效[2]。

近年来，研究发现，肠道菌群与人类健康密切相关，而运动可调节肠道菌群。研究证实，肠道菌群产生的色氨酸衍生代谢物控制小鼠白色脂肪细胞中的miR-181家族表达，从而调节能量消耗和胰岛素敏感性，进而调节白色脂肪组织炎症和肥胖[3]。研究还发现，机体通过对肠道菌群的免疫反应预测患1型糖尿病的风险，以及肠道菌群产生的咪唑丙酸可诱导2型糖尿病的发生。运动能改变肠道菌群从而改善身体机能来延长机体寿命[4]。以下就运动—肠道菌群—疾病之间的关系做最新综述，期待运动在疾病防治、健康中国体医结合方面提供新的防治策略。

1 运动与肠道菌群

最近研究发现，运动能力与肠道菌群紧密相关。运动员的肠道微生物中，韦荣球菌属、拟杆菌属、普氏菌属、甲烷短杆菌等菌群非常丰富[5]。为了确定运动成绩和肠道细菌相关，有研究将马拉松运动员赛前1周和赛后1周内每日样本进行测序，发现韦荣球菌群存在显著差异。将粪便样本中分离出的这种菌群接种到小鼠体内，显著增加了小鼠在跑步机上的运动时间。同时发现韦荣球菌群在乳酸代谢途径中发挥作用，这一发现增加了运动期间肌肉活动引起的全身乳酸进入胃肠道并被韦荣球菌群代谢的可能性。乳酸作为该菌的唯一碳源，血清乳酸穿过上皮屏障进入肠腔，将乳酸代谢为丙酸盐，增加运动时间。研究发现，直肠内注射丙酸盐可以增加小鼠跑步机运动时间。运动后运动员韦氏菌甲基丙二酰辅酶A途径的表达增多，甲基丙二酰辅酶A途径是韦荣球菌群代谢乳酸的途径[6]。这些研究表明，韦荣球菌群通过诱导乳酸转化为丙酸盐来提高运动时间，从而提高运动成绩。这些数据说明，运动过程中产生的全身乳酸穿过肠道，并由韦氏菌代谢成结肠中的丙酸盐，在结肠乙状结肠和直肠区域被吸收，通过盆腔丛进入循环，绕过肝脏，经腔静脉引流，直接进入系统循环，这表明机体在持续运动中产生的乳酸可以被微生物群吸收并转化为短链脂肪酸以提高运动能力[7]。

由此可见，运动可改变肠道菌群组成，这种改变反过来也能提升机体的运动能力。这为提升糖尿病、心血管疾病等慢性疾病患者的运动能力，以及治疗和恢复此类慢性疾病提供了有力的机制依据。

2 肠道菌群与糖尿病

最近研究发现，糖尿病的发生与肠道微生物高度相关。2016年有研究发现，肠道微生物分泌的乙酸盐，能直接刺激宿主的迷走神经，促进胰岛β细胞分泌胰岛素，若没有肠道微生物，胰岛β细胞内的囊泡运输无法正常进行[8]。同年发现，肠道微生物分泌一种蛋白会诱导胰岛β细胞增殖[9]。寡聚糖与潘氏细胞内的免疫受体Nod2结合，促进囊泡运输，促进溶菌酶的分泌。Nod2所属家族的另外一个受体Nod1，被发现与胰岛素抵抗有关，并通过介导肠道微生物对胰岛素分泌进行调节。由溶菌酶溶解微生物产生Nod1配体，能通过血液进入β细胞，激活Nod1，使Nod1结合囊泡表面，并招募其他蛋白，促进囊泡运输，推动胰岛素的加工与转运。没有肠道微生物来发放这个通行证，胰岛素的加工和分泌将无法正常进行[10]。

研究发现，肠道微生物产生的丁酸，能改善人体的胰岛素响应；而另一种产物丙酸的异常，会提高2型糖尿病的发病风险。就连“神药”二甲双胍也需要通过肠道微生物来起作用，揭示了饮食、菌群和宿主之间复杂的相互作用网络如何影响药物的疗效。这项研究的结果有助于指导饮食，开发可用于增强二甲双胍有益作用的基因工程细菌，改善2型糖尿病患者健康状况、延长寿命[11]。有研究还发现，肠道菌群产生的咪唑丙酸诱导2型糖尿病，研究证实，肠道菌群能够影响胰岛素产生影响2型糖尿病。肠道菌群影响组氨酸代谢，导致咪唑丙酸形成，破坏细胞对胰岛素作出反应的能力。因此，降低细菌产生的咪唑丙酸或将成为一种治疗2型糖尿病的新方法[12]。

3 肠道菌群与骨质疏松症

衰老伴随着骨质疏松症，近年来发现肠道微生物可以调节骨质疏松症。在一项研究中，对老年男性和女性患者（n=417）给予干酪乳杆菌治疗4个月后，与安慰剂治疗组相比，患者骨折愈合（桡骨远端）增强[13]。另一项研究发现了对骨密度的影响，凯菲尔发酵乳治疗男性骨质疏松症（64～67岁）6个月发现，Dexa测量的股骨颈骨密度增加了5%[14]。总之，这些数据表明，益生菌在整个生命中有保持骨骼健康的作用。

肠道微生物失调是由肠道微生物群组成或功能失衡引起的，主要是肠道疾病，由于肠粘膜的渗透性增加，可能具有系统性影响。这可能导致细菌产物（如脂多糖）进入系统循环，导致包括骨骼在内较远部位的系统和局部组织炎症，导致雄性小鼠肠道炎症和骨丢失[15]。长期的抗生素治疗也会导致骨骼发育不良，如4～16周龄的雄性小鼠使用抗生素（氨苄西林和新霉素）后，B细胞和T细胞数量减少，骨强度降低[16]。在牙周发育不良模型中，激活核苷酸结合寡聚化结构域1（nod1）（肠道免疫功能的一种受体），可避免小鼠的骨丢失，表明其在人类的类似情况下可能具有重要作用。益生菌治疗可以通过维持肠道屏障功能，从而防止毒素进入系统循环，对发育不良的骨骼健康具有积极作用。有研究已经证实，用益生菌罗伊氏乳杆菌6475调节肠道微生物群可以防止链球菌唑菌素（STZ）诱导的1型糖尿病（Type 1 Diabetes,T1D）小鼠介导的骨丢失。经罗伊氏乳杆菌6475治疗的T1D小鼠脂肪细胞数量没有增加，有益于骨骼健康。此外，研究表明，益生菌可以通过调节骨骼中Wnt10b的表达来预防T1D引起的骨丢失[17]。

4 肠道菌群与肥胖

研究发现，肠道菌群的紊乱导致的免疫系统失调的小鼠会出现肥胖症状。用肠道细菌——嗜黏蛋白阿卡曼氏菌（AKK菌）可以降低小鼠患肥胖症、2型糖尿病和心血管疾病的风险[18]。已有研究发现，缺乏myd88基因的小鼠体内，梭状芽胞杆菌（Clostridia）的细菌水平明显下降，而另一种叫做脱硫弧菌（Desulfovibrio）的细菌则明显增长。接下来在myd88基因出现突变的肥胖小鼠体内引入这些有益的细菌，能逆转它们的肥胖症状。而在无菌环境下生长的突变小鼠，如果体内带有这些细菌，也会变得更为精瘦。两类肠道菌群的平衡，是小鼠肥胖与否的关键[19]。从机理上看，梭状芽胞杆菌能够通过降低一种叫做CD36的蛋白的表达，减少对长链脂肪酸的吸收。myd88基因发生突变的小鼠，体内的一种免疫球蛋白IgA会减少。免疫系统通过影响肠道菌群，调控小鼠的代谢与肥胖。一旦IgA的含量下降，肠道菌群就会出现紊乱，小鼠的肠道拼命吸收脂肪酸，出现明显的肥胖症状。

Science报道，免疫系统是维持肠道内各种细菌之间的平衡，削弱身体的防御能力会导致某些细菌种类控制其他种类。在免疫功能受损的小鼠中观察到的肥胖，是由于机体的防御系统无法正确识别细菌。这种变化使肠道不太适合梭状芽孢杆菌，导致更多的脂肪吸收和体重过度增加，随着时间的推移，小鼠也出现了2型糖尿病的症状。肠道细菌梭状芽孢杆菌（一种由20～30种细菌组成的细菌）可以预防肥胖，梭状芽孢杆菌通过阻断肠道吸收脂肪的能力来防止体重增加，应用此方法能够针对肥胖、2型糖尿病和其他相关代谢紊乱进行集中治疗[20]。

5 肠道菌群与神经系统性疾病

现在有研究发现，情感、神经疾病与肠道菌群关系密切。自闭症患者不仅伴有神经炎症和小胶质细胞活化，同时还伴有线粒体、免疫系统、新陈代谢功能异常和胃肠道炎症等，是一系统性疾病[21]。自闭症患者胃肠道的免疫异常可引发大脑发育障碍。自闭症患者多伴有便秘、反酸、打嗝、腹痛、腹泻等胃肠道症状，营养物的吸收存在障碍，有害的物质可穿过肠道粘膜，通过血液经血脑屏障进入大脑。2016年，有研究表明肠道微生物在控制宿主免疫和脑功能方面发挥了重要作用，肠道菌群的不同组成在调节神经炎症中起着关键作用。自闭症患者的免疫异常联接肠脑轴，肠道菌群和大脑功能间的交流是通过迷走神经—内分泌—免疫3条途径来实现。胃肠道和血脑屏障功能的改变，产生慢性神经炎症，影响神经形成、迁移及突触的塑造，导致神经病变。所以自闭症是神经系统、免疫系统，包括肠道菌群在内的消化系统等多领域干预的综合工程。

抑郁症是一种情感障碍性疾病。近年来，很多科学家都发现抑郁症的发生与机体肠道菌群有关，肠道菌群治疗的有效性和安全性明显高于单胺类神经递质的抗抑郁药物。研究发现，抑郁症患者与肠道菌群的关系微妙，患有抑郁症的受试者的微生物组中缺少2种肠道微生物，即粪球菌属细菌（Coprococcus）和小类杆菌属细菌（Dialister）[22]。还有研究发现，肠道菌群的变化可能导致抑郁症的发生，而通过菌群移植可显著改善患者症状。研究发现，敲除NLRP3基因的小鼠与野生型抑郁行为小鼠肠道菌群的组成相比有显著性差异，这种行为的差异很有可能与肠道菌群的变化高度相关，同时NLRP3炎性小体的缺失会影响小鼠肠道菌群的组成，NLRP3敲除的小鼠机体的运动活性显著高于野生型小鼠，而且NLRP3敲除的小鼠的肠道菌群的共存和移植还能避免敲除NLRP3对小鼠一般运动功能的影响。与此同时，研究者还发现，移植NLRP3被敲除后的小鼠机体的肠道菌群就能够减缓慢性压力所诱导的小鼠机体的抑郁症行为。NLRP3敲除小鼠和野生型小鼠机体中肠道菌群的组成存在明显差异，主要表现为厚壁菌门、变形菌门和拟杆菌相对丰度的差异，利用NLRP3敲除小鼠肠道菌群进行的粪便微生物移植（FMT）能够显著减缓慢性压力小鼠机体的抑郁症样行为，由于circHIPK与抑郁症之间存在一定关联，结果证明，相比对照组而言，circHIPK的表达水平在慢性压力小鼠机体中会明显增加，粪便微生物移植（FMT）或能通过抑制circHIPK的表达来改善慢性压力小鼠机体中星形胶质细胞的功能异常。这项研究表明抑郁症个体中肠道菌群—circHIPK—星形胶质细胞轴的存在，移植NLRP3敲除小鼠的肠道菌群或有望作为一种治疗抑郁症的新型疗法[23]。

越来越多的研究证明，肠道菌群与运动障碍疾病关系紧密。帕金森病人常伴有便秘之苦，且往往比运动障碍疾病症状出现的更早。也有研究证明，帕金森病可能源于肠道菌群，对神经有损伤的蛋白可能从肠道经过肠-脑轴传到大脑所致。这为该病的检验预防和阻止病情恶化，甚至是治疗提供了一个全新模型[24]。有研究发现，帕金森病患者脑内的α-突触核蛋白（α-synuclein，α-syn）会出现异常，且α-syn在脑中错误折叠并大量堆积，导致如大脑黑质神经元的神经细胞死亡，从而诱发多巴胺——调控运动、情绪之关键神经递质的减少。Ted Dawson等人将致病蛋白α-syn注射到正常小鼠的腹腔肠道中。在第1、3、7、10个月中，分别取小鼠的脑组织分析发现：1个月后，致病蛋白已经扩散到脑干；3个月后，扩散到蓝斑、黑质、杏仁核，甚至下丘脑及前额叶区；7个月后，到达海马、纹状体和嗅球等更多区域，且脑成像技术显示，小鼠脑中生产多巴胺的神经元明显减少，出现帕金森病理特症。当手术切断小鼠的迷走神经后，可阻止病理性α-syn蛋白的蔓延，7个月后这些小鼠的脑内没有出现神经细胞的死亡，与正常小鼠类似，未表现出认知障碍。这些结果有力地支持了帕金森病源于肠道传到大脑的假设，可以作为治疗时一个新的靶点，阻止α-syn蛋白从肠传播到脑[25]。

成年后大脑中依然会产生新的神经元，随着年龄增长，这种能力逐渐下降，认知功能也逐渐衰退。研究发现，在老年小鼠中免疫细胞竟然会突破血脑屏障入侵大脑，干扰神经干细胞增殖。与年轻小鼠相比，衰老小鼠的大脑SVZ区神经干细胞谱系显著减少，T细胞显著增多[26]。老年人的侧脑室同样也有T细胞的浸润，进入脑的T细胞会释放一种信号分子干扰素γ。这一发现或许为衰老相关的认知障碍提供了潜在的治疗靶点。Cell Research的研究报道，肠道菌群紊乱可诱发脑内神经炎症导致阿尔茨海默症（Alzheimer's disease,AD），研究发现肠道菌群失调导致包括苯丙氨酸、异亮氨酸等必需氨基酸在内的代谢产物产生异常，这些异常氨基酸释放到外周血液，可促进Th1细胞等外周免疫细胞的分化和增殖，进而增加外周促炎型Th1等免疫细胞向大脑中的侵润，诱发大脑神经炎症，导致AD认知障碍。重塑肠道菌群平衡，降低肠道菌群代谢产物特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生，降低外周与中枢炎症，减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷酸化，可以改善认知功能障碍[27]。

6 结论与展望

近年来的研究已证明运动可调节肠道菌群组成，进而提高运动成绩。而肠道菌群与AD、糖尿病、骨质疏松、肥胖及心血管疾病、神经和精神类疾病等高度相关。大量研究证明，运动能有效降低Aβ沉积，改善AD症状；科学运动配合二甲双胍能有效改善糖尿病，目前也是最为常用和科学的治疗方案；科学运动能有效防治骨质疏松症；运动可降低肥胖、改善心血管疾病；合理运动可改善自闭症和抑郁症。肠道菌群与这些疾病的治疗与康复紧密相关，运动又能调节肠道菌群，是否运动能通过调节肠道菌群为这些疾病的治疗与康复提供新的方法和策略，将成为运动科学领域新的热点问题。