暖心方对慢性心衰患者心肌能量代谢的影响

张永光 杨 利 任宝琦 薛进平 吕永恒 赵益业

1南方医科大学中西医结合医院 广东广州 510315； 2深圳大学平湖医院 广东深圳 518111； 3广东省中医院 广东广州 510120

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是临床上多种心脏病发展的共同终点，Van Bilsen等提出了代谢重塑的概念，即心衰时，心肌细胞的能源物质如FFA、葡萄糖、氨基酸、乳酸等代谢紊乱导致心脏的能量代谢途径发生改变，致使心肌结构和功能异常的现象[1]。心衰发生时, 心肌能量代谢障碍是由心肌细胞缺氧、缺血和炎症损伤所导致，而能量饥饿理论认为能量短缺是衰竭心肌能量重构的重要触发因素，能量代谢障碍贯穿于心力衰竭的始末，是心力衰竭病理生理的关键[2-3]。

暖心方可用于阳虚、瘀血内停、水饮上犯之胸痹证，具有益气暖心、通阳行瘀的功效[4]；本文拟通过设立慢性心衰患者观察组和对照组，从能量代谢底物、线粒体代谢这两方面，探究暖心方对慢性心衰患者心肌能量代谢重构影响，以期为暖心方治疗CHF提供新的科学依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

在2021年2月—4月期间就诊我院的慢性心力衰竭患者中，招募了65名接受常规治疗的心力衰竭患者，使用随机数字表法，依次向右取65个随机数字，依次编号为1～65为入组序号，然后将随机数字按从小到大编排，若入组序号对应所随机数字排序为前35编入观察组，后30编入对照组。所有被招募的志愿者都给予了他们的知情同意，在随访中无丢失。患者临床资料如下：慢性心力衰竭诊断65例患者，其中男性25例，女性15例；招募的患者年龄在49～70岁之间，平均年龄为(62.9±3.9)岁；病程1～5年，平均病程(3.0±1.1)年；患者的原发病包括冠状动脉粥样硬化性心脏病、肺源性心脏病、陈旧性心肌梗死和肥厚性心肌病。

观察组35例，女18例，男17例，病程(3.0±1.1)年，年龄(62.9±4.5)岁；对照组30例，女14例，男16例，病程(2.9±1.1)年，年龄(62.8±3.2)岁；两组患者在性别、病程和年龄上比较无显著性差异，具有可比性(P>0.05)。该临床试验受本院伦理学委员会批准(批准号2021-001)。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：依据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》制定[1]；中医诊断标准：依据《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识2014》[2]、《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识2016》制定[5]。

1.3 入选标准

①符合原发于心系疾病的CHF诊断标准，且有3个月以上的CHF病史或心衰症状；②年龄在18～70岁(不限性别)；③NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ；④心脏彩超报告显示左室射血分数(LVEF)≤50%；⑤血清NT-proBNP含量≥45 ng/mL；⑥至少接受14天的标准化西医药物治疗，且达到最佳治疗剂量者；⑦入组前2周内未使用过治疗心力衰竭的中药者；⑧自愿参加本试验，理解并签署知情同意书。

1.4 排除标准

①12周内实施心脏再同步化治疗(CRT)及进行冠心病冠脉血运重建者，或计划于12周内进行CRT的患者；②合并肝脏、肾脏、造血系统等严重原发性疾病，谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、血肌酐超出正常值上限2倍，血钾>5.5 mmol/L；肿瘤患者，精神病及严重神经内分泌系统疾病患者；③存在先天性心脏病、严重心律失常、限制型心肌病、肥厚型心肌病、急性心肌炎、主动脉瘤、主动脉夹层、左室流出道梗阻、血液动力学明显改变但未修补的心脏瓣膜病患者；④未获有效控制的3级高血压(重度)患者(收缩压≥180 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg)；⑤严重的周围动脉疾病、慢性阻塞性肺病急性发作期、肺血管疾病如原发性肺动脉高压或由于自身免疫性疾病所致肺动脉高压者；⑥正在妊娠或准备妊娠及哺乳期的妇女；⑦过敏体质者，或已知对本研究的治疗药物过敏者；⑧30天内作为患者参加其他药物临床研究的患者。

1.5 治疗方法

对照组通过给予利尿、扩血管、强心等常规西药药物进行治疗，包括呋塞米20～60 mg/日，螺内酯20～40 mg/日，盐酸贝那普利5～20 mg/日，美托洛尔12.5～47.5 mg/日，地高辛0.125～0.25 mg/日，在治疗过程中结合每个患者病情程度和变化适时进行酌情调整治疗方案，疗程为4周。

观察组采用在上述西药常规治疗的基础上，加服中药复方暖心方(红参10 g、熟附子9 g、三七15 g、薏苡仁30 g、橘红15 g)的方法，药材选择由北京康仁堂药业有限公司制备的中药免煎颗粒，按上述剂量每日1剂，分早晚两次服用，对应一个疗程为4周。

观察组和对照组在治疗前和治疗后分别进行一般检查、疗效性指标的检测，并采集其肘静脉血。

1.6 标本采集

使用无抗凝剂的采血管在治疗前及治疗4周后分别采集各组患者清晨空腹时的肘静脉血5 mL，室温血液自然凝固20 min,3 000 r/min,离心20 min,收集血清上清液,于-20 ℃冰箱保存待测。

1.7 检测指标及方法

通过ELISA法检测及比较各组研究对象血清中的FFA、葡萄糖、丙酮酸、乳酸、MDA及NT-proBNP水平。检测葡萄糖、乳酸、丙酮酸的试剂盒购于江苏博深生物科技有限公司；检测MDA及NT-proBNP的试剂盒购于江苏酶免实业有限公司。

1.8 统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件对实验数据进行分析，对于观察组和对照组数据，组内治疗前后比较，以及组间比较均采用t检验，以P<0.05为指标表明差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后2组患者的NT-proBNP含量比较

检测不同组的NT-proBNP含量，观察组与对照组治疗前后比较有显著改善(P<0.05),见表1。

表1 2组患者治疗前后的NT-proBNP含量比较

2.2 治疗前后2组患者的FA-葡萄糖、丙酮酸、乳酸和MDA比较

观察组治疗后血清中的FFA、葡萄糖、丙酮酸和乳酸及MDA的含量水平均有显著改善(P<0.05)；对照组除MDA指标外，其他指标均有显著改善(P<0.05)；治疗后两组组间比较，除MDA含量外，其他指标均有显著差异(P<0.05)，见表2。

表2 治疗前后2组患者的FA、葡萄糖、丙酮酸和乳酸比较

3 讨论

心肌能量代谢障碍作为引起心力衰竭的原因之一，因此其在CHF整个病程的发生、发展中发挥着极为重要的作用[6]。因此，加强研究心肌能量代谢障碍在心衰发病过程中的机制，探索心衰患者能量代谢组学检测指标并指导临床，寻找有效治疗靶点，开发有效药物，为推动心衰治疗的发展具有重要的意义[7]。

慢性心衰具有多种发病机制，早在1939年Herrmann和Decherd就提出衰竭心肌中能量物质肌酸的减少是心衰发生的化学本质。逐渐也有证据证实: 异常的心肌能量代谢在心衰发病的病理机制中起重要作用。因此，近年有学者提出衰竭心肌代谢重构，即心力衰竭时高能磷酸盐代谢改变、底物利用转变、线粒体功能障碍及氧化应激损伤等，心肌细胞的供能物质如葡萄糖、乳酸、FFA、氨基酸等代谢紊乱引起心脏代谢途径变化，导致心肌结构改变和心肌功能异常[8]。当心血管系统发生心脏功能紊乱性疾病时，心肌细胞能量代谢也会相应地随着发生改变，最终导致CHF的产生和发展。能量代谢障碍既是心衰的原因, 也是心衰的继发后果，CHF的心肌细胞通常会出现能量代谢重构，存在着心肌能量的耗竭的现象，因而能量代谢在心衰进展中起着非常重要的作用，改善心肌能量代谢可改善心衰[9-10]。如今，减少心脏能量消耗的药物以在临床中应用，如ACEI、ARB、β受体阻滞剂等均被证明可改善心衰患者的预后[11]；此外，直接改善心肌能量代谢的药物如曲美他嗪、磷酸肌酸等能够有效提高缺血性和非缺血性心力衰竭患者的生活质量和左心功能运动耐力，降低血清中BNP含量，减少利尿剂和洋地黄的使用[12-13]。因此，调节心肌能量代谢有望成为治疗CFH的一种新策略。

现代研究中医“气”与现代生物学中“能量”在理论上具有共同性，都是机体生命活动中的推动力。从分子生物学和生物化学进行相关的研究也发现，气虚与机体ATP的生成和利用状态有一定的关系，由此提示气虚可能与能量代谢障碍和能量供应不足有关[14-16]；本临床观察的暖心方中红参、三七都具有益气强心的作用，实验研究发现，益气温阳，活血利水方具有调节心肌能量代谢紊乱，从而具有保护心肌，提高心功能的作用，暖心方中的组方药材亦具有益气温阳、活血利水之效；运用中药益气法治疗心衰的理念与改善衰竭心脏能量代谢有共通之处，由此推测本临床观察的暖心方可能通过改善心衰患者心肌细胞能量代谢，从而达到延缓及治疗心衰的作用，通过本临床观察结果表明，暖心方具有降低慢性心衰患者NT-ProBNP含量的作用(P<0.05)；暖心方能改善研究对象血清中的游离脂肪酸、葡萄糖、丙酮酸和乳酸及MDA的含量水平，比较两组患者治疗前后的数据发现，观察组治疗后各项指标均有显著改善(P<0.05)；对照组除MDA指标外，其他指标均有显著改善(P<0.05)；治疗后两组组间比较，除MDA含量外，其他指标均有显著差异(P<0.05)。

就本次临床观察研究内容而言，由于各种主客观因素，未能对入组患者长期回访设计，也未能对患者远期疗效进一步跟踪和总结；同时目前观察总结的是中药复方暖心方服药28天后的能量代谢水平，还有待进一步对服用2～3疗程后的长期疗效、复发率等观察，有关临床观察将进一步开展中。