炒白芍配方颗粒制备工艺优化

谢彦兵，谢小洁，曾海珍，李海兵

（中国人民解放军联勤保障部队第九〇八医院 药剂科，江西 鹰潭 335000）

白芍收载于2020 年版《中国药典》（一部），为毛茛科植物芍药Paeonia lactifloraPall.的干燥根，具有养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳之效，用于治疗血虚萎黄、月经不调、自汗、盗汗、胁痛、腹痛、四肢挛痛、头痛眩晕等症[1]。炒白芍由白芍照清炒法炒至微黄色，白芍经炒后药性稍缓，除有白芍的功效外，炒后长于养血和肝，适用于肝旺脾虚痛泻者，是中医临床上的常用饮片。而中药配方颗粒又被称为“中药免煎颗粒”，是由单味中药饮片经水提、浓缩、干燥、制粒而成的，其保留了中医辨证特色和配伍原则，可随时服用、灵活组方、携带与使用方便，故将炒白芍饮片制备成配方颗粒能满足患者的不同需求[2]；同时，现代临床及药理学研究显示，单味中药配方颗粒的疗效优于传统汤剂或基本相当[3-5]。

目前有关炒白芍配方颗粒制备工艺的文献甚少，仅1 篇专利[6]。本研究以芍药苷含量和得膏率为评价指标，通过正交试验优选出炒白芍的最佳提取工艺，再进一步对其浓缩、干燥、制粒工艺进行考察，旨在得到一套批量生产可行的炒白芍配方颗粒工艺，以供生产企业参考。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Agilent 1100 型高效液相色谱仪（美国安捷伦科技公司）；DZF-6020 型真空干燥箱（上海一恒科技有限公司）；AB265-S 型分析天平（瑞士梅特勒—托利多公司）；SENCO 型旋转蒸发仪（上海申生科技有限公司）；SHB-B95 型循环式多用真空泵（郑州长城科工贸有限公司）；202-OAB 型电热恒温干燥箱（天津泰斯仪器有限公司）；KQ3200DE 型数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；GL2-25 型干法制粒机（常州市川腾干燥工程有限公司）。

1.2 试药

炒白芍饮片（批号：150122，亳州市中正中药材饮片有限公司）；糊精（批号：141028C，曲阜市天利药用辅料有限公司）；芍药苷对照品（批号：110736-201337，94.9%，购于中国食品药品检定研究院）；甲醇、乙腈（色谱纯，默克股份有限公司）；磷酸（色谱纯，天津市科密欧化学试剂有限公司）。

2 方法与结果

2.1 炒白芍提取工艺考察

2.1.1 评价指标测定方法 （1）得膏率测定 精密量取药液20 mL，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105 ℃干燥3 h，置干燥器中冷却30 min，迅速精密称定重量，按下式计算得膏率：

其中，m为20 mL 滤液中的干浸膏质量；V为滤液体积；M为投料饮片质量。

（2）芍药苷的HPLC 测定方法 色谱柱为Agient ZORBAX A-SB-C18（150 mm × 4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈-0.1%磷酸溶液（15 ∶85，v/v）；流速为1.0 mL/min；柱温为25℃；检测波长为230 nm；进样量为10 μL。

2.1.2 正交试验优化炒白芍提取工艺 采用水煎煮法提取炒白芍饮片，以煎煮次数（A）、加水量（B）、煎煮时间（C）为考察因素，以芍药苷含量和得膏率为主要考察指标，采取正交试验对影响提取的上述主要因素进行工艺参数优化，因素水平表见表1。称取20 g 炒白芍饮片共9 份，分别按L9（34）正交设计的方案安排试验，测定得膏率和芍药苷含量，试验设计及结果见表2，方差分析结果见表3、表4。

表1 提取工艺正交试验的因素与水平Tab. 1 Factors and levels of orthogonal test of extraction technology

表2 提取工艺正交试验的设计及结果Tab. 2 Design and results of orthogonal test of extraction technology

表3 得膏率方差分析结果Tab. 3 Variance analysis results of yield of solid extracts

表4 芍药苷含量方差分析结果Tab. 4 Variance analysis results of content of paeoniflorin

表3 得膏率方差分析结果表明，影响得膏率的因素大小顺序为A＞C＞B，因素A对得膏率有明显影响，因素B、C对得膏率无明显影响，差异无统计学意义（P＞0.05），最优工艺为A3B3C3；表4芍药苷含量方差分析结果表明，影响含量的因素大小顺序为A＞C＞B，因素A、B、C对含量无明显影响，差异无统计学意义（P＞0.05），最优工艺为A3B2C3；综合工业化大生产的特点，从成本、时间、降低能耗考虑，确定最佳提取工艺为A2B1C2，即炒白芍饮片加水煎煮2次，每次加水8倍量，每次煎煮1 h。

2.1.3 提取工艺验证试验 称取500 g 炒白芍饮片，共三份，分别按照最佳提取工艺进行试验，煎液滤过，滤液合并，测定得膏率和芍药苷含量，结果见表5。由表5 验证试验结果可知，优化后的提取工艺可行，重现性较好。

表5 提取工艺验证试验结果Tab. 5 Verification test results of extraction technology

2.2 浓缩工艺考察

称取500 g 炒白芍饮片，共三份，加水煎煮2 次，每次加水8 倍量，每次煎煮1 h，滤过，合并滤液，分别将滤液置于60℃下浓缩至不同的相对密度，观察浸膏及实际生产的可行性，结果见表6。由表6 可知，浓缩至相对密度为1.18 （60℃）的清膏，不易挂壁，生产可行。根据实际生产情况，确定本品浓缩至相对密度为1.16 ～1.20（60℃）。

表6 浓缩液相对密度的考察及结果Tab. 6 Investigation and results of relative density of concentrated liquid

2.3 干燥工艺考察

取优选工艺制备的清膏，分别用不同温度，进行减压干燥。以干燥后浸膏的性状来考察最佳干燥温度，结果见表7。由表7 可知，65℃、75℃、85℃干燥后的浸膏都较为疏松，但芍药苷含量随着温度升高含量会有所减少，但减少幅度不大，综合考虑实际生产，干燥温度选择75℃较好。

表7 减压干燥不同温度的考察及结果Tab. 7 Investigation and results of vacuum drying at different temperatures

2.4 中试放大试验

为了进一步验证参数的可行性，按上述优选的制备工艺，进行了中试放大试验，制备3 批中试样品，结果见表8。由表8 验证试验结果可知，优选的提取、浓缩与干燥工艺重现性和稳定性均较好。

表8 验证试验结果Tab. 8 Verification test results

2.5 制粒工艺考察

2.5.1 辅料用量考察 分别取按配方比的炒白芍浸膏粉和糊精，混匀，干法制粒。以颗粒性状为指标，进行单因素试验，考察糊精的用量，结果见表9。由表9 可知，浸膏粉直接干法制粒或加适量糊精干法制粒，制得的颗粒成形性均较好。

表9 糊精用量的考察及结果Tab. 9 Investigation and results of amount of dextrin

2.5.2 干法制粒参数考察 分别取炒白芍浸膏粉和糊精，混匀后，进行干法制粒。以颗粒的成形性为指标，筛选干法制粒的工艺参数（挤压压力、送料频率、压片频率），结果见表10。由表10 可知，在挤压压力为1.5 kgf、送料频率为30 Hz、压片频率为30 Hz 时，制得的颗粒成形性较好。

表10 干法制粒的参数考察及结果Tab. 10 Investigation and results of parameters of dry granulation

2.5.3 样品制备 参照“2.5”项下优选的参数制备样品，得炒白芍配方颗粒，测得的芍药苷含量为9.21%。

3 讨论

芍药苷为炒白芍饮片中含量最高的成分，且2020 年版《中国药典》将芍药苷的含量测定作为检验炒白芍饮片质量的重要指标，因此，本研究选择芍药苷含量作为提取工艺的评价指标。有文献报道[7-8]，芍药苷采用50%乙醇提取时，得膏率较高，但该法生产成本相对较高，同时，为了保证配方颗粒与传统汤剂疗效的一致性，本研究采用水煎煮法提取炒白芍饮片中的芍药苷。芍药苷受热不稳定、易水解，因此，本研究选择60℃减压浓缩与减压干燥，且减压干燥结果也进一步验证了芍药苷含量随着温度升高而减少。干法制粒不需经过湿和热的过程，且具有效率高、成本低等优点，因此，炒白芍饮片提取液经减压浓缩、减压干燥后，采用干法制粒。糊精可压性与溶化性好，价格低廉，常作为配方颗粒的辅料，本研究中采用不同比例的糊精（0、15%、30%）制得的炒白芍配方颗粒色泽与成形性均较好，但考虑到浸膏粉存在一定的吸湿性，加入糊精，可降低浸膏粉和颗粒的吸湿性，故选择加入适量的糊精。

4 结论

本研究最终确定的炒白芍配方颗粒制备工艺为：炒白芍饮片加8 倍量水煎煮2 次，每次1 h，减压浓缩至相对密度为1.16 ～1.20（60℃），75℃下减压干燥，加适量糊精，混匀，干法制粒。干法制粒参数：挤压压力为1.5 kgf，送料频率为30 Hz、压片频率为30 Hz，整粒，制得1 000 g 炒白芍配方颗粒。新工艺已完成中试，所得产品炒白芍配方颗粒质量合格，其工艺简单、稳定、可行，可供生产企业参考。