基于数据挖掘预防呼吸道感染性疾病中药香囊组方规律研究

王 登，闫抗抗，曹 青，王 娣

（1.西北大学附属医院/西安市第三医院 药剂科，陕西 西安710018；2. 陕西省中医药研究院，陕西 西安 710003）

中药香囊疗法属于中医外治法中衣冠疗法的范畴，具有上千年的临床实践经验，是防治呼吸道感染性疾病重要的有效措施。在《肘后备急方》《备急千金要方》《本草纲目》《松峰说疫》《理瀹骈文》等医药典籍中就记载多个中药香囊方剂，用以除瘴辟瘟、祛邪避秽[1]。现代临床广泛将中药香囊应用于防治呼吸道感染性疾病，如：感冒、流感、肺炎等。现代药理学研究发现，中药香囊中的中草药具有挥发性成分，一方面在局部形成高浓度微环境，对病原微生物具有一定的抑制作用；另一方面挥发性成分可激发呼吸道黏膜屏障，并提升机体免疫功能，达到预防呼吸道感染的目的[2]。虽然中药香囊多以芳香类中药配伍，但芳香类药物繁杂，具体用药规律尚不明确。所以本研究拟采用数据挖掘方法对预防呼吸道感染的中药香囊方剂进行组方规律研究，以期为中药香囊的临床应用及制剂研发提供参考与借鉴。

1 材料与方法

1.1 方剂来源

对预防呼吸道感染性疾病的中药香囊组方进行查询，纳入范围为中药专利、临床案例和各地卫生行政部门颁布的中医药防治方案，其中中药专利检索自中国知网专利查询系统及国家知识产权局专利查询系统；临床案例检索范围包括中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台（WANFANG DATE）、维普中文期刊服务平台（VIP）；中医药防治方案来源于各卫生行政部门官方网站。检索疾病范围为呼吸系统感染性疾病，包括上呼吸道感染/感冒、流行性感冒（包括甲型H1N1 流感、H7N9 禽流感）、病毒性肺炎和肺部感染等；检索的干预手段为：“中药香囊”。检索策略使用主题词检索，主题词包括“中药” “香囊”两部分，时间范围选取2001年1月至2021年5月。

1.2 数据预处理

将上述筛选的方剂由专人整理后导入，导入数据前由双人负责对所录入数据进行核对，以确保数据源的准确。其中，药物的名称、性状、四气、五味、归经依次参考2020 年版《中国药典》[3]、《中药学》[4]、《中华本草》[5]。

1.3 数据分析

采用SPSS 25.0 软件对方剂的疾病名称、药味、四气、五味、归经频次进行数据学统计[6]。采用SPSS Modeler 18.0 软件Aprior 算法对处方组成药物进行关联规则分析，寻求高频药物组合。同时利用Node XL 软件对高频药物组合网络结构进行展示。运用SPSS Statistic 25.0 软件对数据资料采用系统聚类分析，采用组间联接为聚类方式，欧式平方距离为度量进行聚类，结果采用树状图展示。使用Gephi 0.9.2软件进行复杂网络分析，以中药名称为节点，以关联规则分析获取的二项组合为边，进行数据输入；选择的构图模式为Fruchterman Reingold 模式，即“重力离心”构图模式，选取“K-core”层次分析作为研究复杂网络整体结构的方法，选取度值、介数中心性、接近中心性作为衡量中药节点中心性的指标。

2 结果

2.1 防治疾病分析

检索共提取中药专利处方45 则，临床案例文献处方39 则，各地中医药防治方案处方16 则，排除上述重复的方剂，最终涉及80 则处方。通过对80 则处方进行分析，主要涉及的预防疾病包括：流感（包括甲型H1N1 流感、H7N9 禽流感）61 个，感冒/上呼吸道感染23 个，病毒性肺炎15 个，其它5 个(包括反复呼吸道感染、肺炎）。结果见表1。其中，频次较高的为流行性感冒，约占预防疾病频次的58.65%。

表 1 中药香囊方剂预防呼吸道感染疾病分布Tab. 1 Distribution of TCM sachet prescriptions in preventing respiratory tract infection

2.2 用药频次分析

对于80 则处方的组成药物进行频次统计，总共使用中药133 味，出现总频次669 次；其中使用频次≥10 的中药有16 味，具体见表 2。可见，预防呼吸道感染的中药香囊的常用组方药物为藿香、苍术、冰片、艾叶、白芷等，均为芳香类药物，带有香气。

表2 中药香囊处方药物使用频次≥ 10 的药物Tab. 2 Drugs use frequency ≥ 10 in TCM sachet

2.3 高频药物的功效分类分析

对使用频次≥10 次的16 味药物进行功效分类，结果显示：在使用频次≥10 次的16 味药物中，解表药、化湿药、温里药及开窍药种类较多，结果见表3。

表3 高频药物功效类别分布Tab. 3 High-frequency drug efficacy category distribution

2.4 组方药物药性分析

对80 则处方中133 味中药的药性（四气、五味、归经）进行统计分析，组方药物的药性以性温，味辛，归脾、肺、胃经药为主，结果见表4、表5，药性趋势图见图1。

表4 中药香囊方剂药物四气、五味频次Tab. 4 Frequency statistics in nature and flavor of TCM sachet

表5 预防用中药香囊方剂药物归经频次Tab. 5 Menstruation frequency of TCM sachet prescriptions for prevention

图1 中药香囊组方药物药性趋势图Fig. 1 Medicinal nature trend chart of Drugs in TCM sachet prescriptions

2.5 组方药物关联规则分析

用关联规则挖掘方法，将“支持度”设为15%（表示该数据所出现的频次至少占总处方的 15%），“置信度”设为80%，得到常用核心药物组合共12 个，其中，2 味药的药物组合有 1 个、3 味药的药物组合9 个、4 味药的药物组合2 个。按照药物组合出现频次从大到小的顺序进行排序，见表 6。对不同“支持度”条件下药物组合进行网络化展示，见图 2。支持度上升为15% 时，可得到配伍频率最高的药物组合，二项组合为：“苍术-石菖蒲” ；三项组合为“苍术-石菖蒲-白芷”；四项组合为 “苍术-石菖蒲-白芷-藿香”和“苍术-石菖蒲-白芷-艾叶”。

表6 预防用中药香囊方剂中高频中药关联规则（支持度15%，置信度80%）Tab. 6 High frequency association rules of TCM sachet prescriptions for prevention(15% support, 80% confidence）

图2 中药香囊组方关联规则网络Fig. 2 Association rule network of TCM sachet prescriptions

2.6 聚类分析

采用系统聚类法对高频中药（≥10）药物进行聚类分析，树状图结果如图3 所示。根据树状图结果选择相对距离≥20，得出聚类方3 个，第一聚类为苍术、石菖蒲、白芷、藿香、艾叶；第二聚类为冰片、佩兰；第三聚类为细辛、辛夷、川芎、荆芥、紫苏、薄荷、肉桂、山柰、丁香，结果见表7。

表7 预防中药香囊方剂高频药物聚类分析Tab. 7 Cluster analysis of high frequency drugs in TCM sachet prescriptions for prevention

图3 高频中药聚类分析树状图Fig. 3 Cluster analysis tree of high frequency TCM

2.7 复杂网络分析

通过Gephi 运算，发现香囊用药复杂网络共包含133 个节点，288 条边，平均度为4.331（即每个中药平均可与4.331 个其它中药配伍）；平均路径长度为2.594，提示网络中任意两中药平均仅需2.594个中药即可相互连接）；网络直径为4（提示网络中任意一个中药可最多与4 个中药配伍）。选取大于平均度值的中药节点作为中药配伍复杂网络的度中心（K-core ≥5）。选择度、介数中心性、接近中心性三项指标作为衡量中药节点中心性的量化参考。其结果如表8 所示，网络图见图4。处于网络核心节点的中药包括：薄荷、苍术、藿香、冰片、佩兰、白芷、石菖蒲、艾叶等。

图4 预防用香囊配伍中药网络图（K-core ≥5）Fig. 4 Network diagram of drug compatibility in preventive TCM sachet（K-core ≥5）

表8 中药香囊配伍网络节点中心性分析Tab. 8 Centrality analysis in drug compatibility network nodes of TCM sachet

3 讨论

本研究对预防呼吸道感染的80 则中药香囊处方进行分析，80 则中药处方涉及133 味中药，其中，使用频次最高的药物为藿香、苍术、冰片、艾叶、白芷等，其药物均带有芳香气味，具有芳香药性，符合其中药香囊的气味需求。中医理论认为芳香药具有辟除秽浊疫疬之气、扶助正气、抵御邪气的作用，达到辟秽养正、防治疾病的目的[4]。处方中使用的高频药物涉及解表药、化湿药、温里药及开窍药种类较多，都符合芳香药性的特点。中医药理论，芳香药具有疏散之性、外走肌表、开宣毛窍、解表散邪的功效。芳香药能疏通气机、宣化湿浊、消胀除痞、扶脾健运，具有化湿运脾的功效。同时，芳香药有芳香辟秽、开窍启闭、苏醒神志的功效。另外，芳香药具有疏散气机、透达经络、行气活血、通经止痛、消肿散结的功效[7]。

80 则处方中133 味中药以性温，味辛，归脾、肺、胃经为主。芳香药物属升浮药，香性燥烈，多为性温热之品，临证多适于阴寒病证[8]。所以，中药香囊组方药物多为温性药物。味辛，能散能行，辛以发散，行气行血；芳香药性行散走窜。所以中药香囊组方药物多用辛味。“土爱暖而喜芳香”，芳香药善入脾胃经，投其所喜，有加强运化，悦脾开胃的功效。另外，芳香药具有疏散之性，外走肌表，开宣毛窍，入肺经，所以，中药香囊组方药物多入归脾、肺、胃经。

关联规则分析、聚类分析和复杂网络分析的共同结果显示，“苍术、石菖蒲、白芷、藿香、艾叶”为预防用中药香囊的核心药物和药物组合。此5 味药材在本草典籍中大都有预防呼吸道感染的相关记载，如《日华子本草》言苍术：“治山岚瘴气温疾”；《景岳全书》载石菖蒲：“辟邪逐鬼，杀虫，疗恶疮瘙疥”；《肘后备急方》言艾叶“以艾灸病人床四角，各一壮，令不想染”；《本草述》载藿香“治山岚瘴气，不服水土，寒热作疟”。现代药理学研究发现，此5 种中药挥发油，都对病原微生物具有一定的抑制或杀灭作用。苍术的挥发油对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏菌、铜绿假单胞等病原菌有显著地抑制和灭活作用[9]，同时苍术酮具有灭杀H3N2 流感病毒、H5N1 甲型禽流感病毒和乙型流感病毒的作用[10]。石菖蒲挥发油对白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、B 群链球菌与伤寒沙门菌具有一定的抑制作用，对表皮葡萄球菌、A 群链球菌以及福氏志贺菌抑制作用最强[11]。 白芷不同提取物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌以及肺炎克雷伯氏菌均表现出不同的抑菌活性[12]，同时，白芷乙醇提取物对白色念珠菌生物膜具有明显的抑制作用[13]。艾叶挥发油对表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、普通变形杆菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌等良好的抑菌作用[14]，并具有诱导白念珠菌凋亡的活性[15]。广藿香油不仅可显著抑制大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、痢疾志贺氏菌、伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌[16]，同时广藿香酮对白色念珠菌具有一定的抑制作用[17]。另外，中药挥发油对免疫系统具有一定的调节作用。苍术挥发油具有刺激小鼠脾脏淋巴细胞增殖的作用[18]；蕲艾挥发油能明显提升小鼠胸腺指数和脾脏指数，促进小鼠细胞免疫功能，还能诱导脾淋巴细胞增殖，提高小鼠细胞免疫水平[19]；广藿香醇是藿香挥发油的主要成分之一，研究发现广藿香醇不但可减少肺中流感病毒的载量，而且可升高血清抗流感病毒 IgA、IgM 和IgG 滴度，升高血液中CD3+、CD4+和CD8+T 细胞水平，增强宿主免疫反应[20]。可见苍术、石菖蒲、白芷、藿香、艾叶5 味中药的挥发性成分对于呼吸道感染性疾病具有一定的预防作用，同时为中药香囊预防呼吸道感染性疾病提供物质基础。

4 结论

利用关联规则、聚类分析、复杂网络分析等数据挖掘方法对组方规律进行探索，发现“苍术、石菖蒲、白芷、藿香、艾叶”为预防用中药香囊的核心药物组合，不仅为中药香囊预防呼吸道感染性疾病的临床配伍、组方化裁、创制新方提供了重要参考，同时为中药香囊剂型或其它外用剂型的制剂研发提供了重要依据。但是，该研究注重药物组成规律而忽视剂量、配伍比例规律，部分局限了其临床应用；同时，核心药物预防呼吸道感染性疾病的物质基础及具体作用机制尚不明确，这些都需要进一步深入研究。