依折麦布联合阿托伐他汀治疗对伴颅内动脉粥样硬化轻型卒中患者疗效和安全性

曹志勇 陆珍辉 郭啸鸣 朱向阳

南通大学第二附属医院神经内科（江苏南通226000）

颅内动脉粥样硬化（intracranial atherosclero⁃sis，ICA）是导致缺血性脑卒中的主要危险因素，而在我国ICA所致脑卒中比率为40%～50%［1］，随着高分辨率磁共振管壁成像（high resolution magnetic resonance vessel wall imaging，HRMR⁃VWI）技术的应用，越来越多被认为是脑小血管病或隐匿性卒中的病因确认为ICA 所致［2-3］。轻型缺血性脑卒中（mild ischemic stroke，MIS）是指初始症状轻微、致残性较低的一类脑梗死，其评估标准定义为NIHSS评分≤3 分或5 分［4］。然而研究发现部分MIS 患者中可出现早期的症状，且存在较高的短期复发率，常导致患者的致死、致残率增高，增加患者家庭以及社会的负担［5-6］。如何针对ICA 所致MIS 的患者进行有效干预，减少复发率，一直是临床研究的重点。因此，本研究应用依折麦布联合阿托伐他汀治疗伴ICA 的MIS 患者，对其短期预后和复发情况进行研究，并通过HRMR⁃VWI 观察动脉粥样硬化斑块的负荷在干预前后的改变，为临床治疗提供进一步的决策方案。目前国内外未检索到相关报道。

1 资料与方法

1.1 研究对象纳入2017年1月至2019年12月在南通大学第二附属医院神经内科治疗伴ICA 的MIS 患者212 例。收集患者的人口统计学资料（年龄、性别）、血管疾病危险因素［高血压病、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、脂代谢紊乱、脑梗死或短暂性脑缺血发作（TIA）］、基线的NIHSS 评分、改良Rankin 量表（modified rankin scale，mRS）评分、实验室指标（总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、同型半胱氨酸、空腹血糖、肌酐、尿素氮等）等资料；应用HRMR⁃VWI 检查责任血管斑块负荷。根据不同治疗方案将患者分为治疗组74 例和对照组138 例，流程见图1。

图1 研究对象纳入及排除流程图Fig.1 Schematic description of the patient selection process

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》对于急性缺血性脑卒中的诊断标准［7］；NIHSS ≤5分，符合MIS定义；年龄50~80岁；结合头颅MR 及HRMR⁃VWI 检查，根据TOAST 分型，明确为累及颅内大动脉由ICA 所致MIS，存在明确的责任血管动脉粥样硬化斑块；治疗前未服用降脂或稳定斑块药物；能配合完成90、180 d 和12 个月的随访。

1.2.2 排除标准不能规律服用药物，不能按时参加随访；伴有≥50%的近端颈动脉狭窄；有严重心脏、呼吸疾病；有严重肝脏、肾脏疾病及既往转氨酶异常；有肿瘤及血液系统疾病；出现颅内梗死出血转化；存在心房颤动，且考虑心源性卒中；不明原因卒中或其他原因所致卒中；考虑卒中模拟病。

1.3 治疗方法治疗组：入院第1 天起依折麦布（商品名益适纯，杭州默沙东制药有限公司）10 mg联合阿托伐他汀（商品名立普妥，辉瑞制药有限公司）20 mg，每日1 次口服，连续服用3 个月，后改为阿托伐他汀20 mg 服用，每日1 次。用药期间监测转氨酶。对照组：入院第1 天起阿托伐他汀20 mg，每日1 次口服，连续服用。用药期间监测转氨酶。

1.4 随访所有患者出院后第90 天、第180 天、第12 个月接受随访。第90 天应用mRS 量表评估患者的预后情况；第180 天复查血清低密度脂蛋白胆固醇水平和HRMR⁃VWI，评估治疗后斑块负荷。终点事件为患者出现缺血性脑卒中复发的情况，不能耐受而停药和（或）死亡事件的出现。

1.5 安全性评价指标评估治疗期间出现的任何与药物相关的副作用，如头痛、过敏、肌痛、转氨酶升高、消化道症状、脑出血等情况。

1.6 统计学方法应用SPSS 22.0 统计学分析，符合正态分布的连续性定量资料采用（）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数和百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。P< 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学和基线特征比较治疗组和对照组在人口统计学、危险因素、实验室指标、基线NIHSS 评分、基线血压等方面比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者基线资料的比较Tab.1 Baseline data of two groups of patients ±s

表1 两组患者基线资料的比较Tab.1 Baseline data of two groups of patients ±s

项目人口统计学年龄（岁）男性［例（%）］吸烟［例（%）］饮酒［例（%）］血管疾病危险因素高血压［例（%）］糖尿病［例（%）］脂代谢紊乱［例（%）］冠状动脉粥样硬化性心脏病［例（%）］既往脑梗死或TIA［例（%）］基线NIHSS基线血压（mmHg）收缩压舒张压基线实验室指标空腹血糖（mmol/L）总胆固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）高密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）同型半胱氨酸（μmol/L）肌酐（μmoI/L）尿素氮（mmol/L）高分辨率磁共振管壁成像斑块负荷（%）治疗组64.38±11.34 45（60.8）13（17.6）9（12.2）56（75.7）17（23.0）23（31.1）11（14.9）7（9.5）3.87±1.09 145.76±21.13 85.19±10.62 6.14±2.57 3.96±1.09 1.54±0.78 1.15±0.36 2.46±0.74 15.762±1.464 67.83±14.67 5.56±2.82 74.05±4.92对照组66.46±12.23 82（59.4）25（18.1）17（12.3）99（71.7）29（21.0）46（33.3）19（13.8）14（11.6）3.92±0.96 147.69±22.56 86.78±14.71 6.58±2.03 4.11±0.87 1.47±0.86 1.16±0.25 2.26±0.75 18.638±2.072 76.25±33.98 5.50±1.80 72.08±6.17 t/χ2值0.675 0.039 0.010 0.001 0.378 0.108 0.111 0.047 0.025 0.567 0.258 0.627 0.215 0.602 0.432 0.468 0.396 2.452-1.304 0.122-1.681 P 值0.487 0.844 0.921 0.974 0.539 0.742 0.739 0.828 0.874 0.472 0.709 0.552 0.814 0.531 0.674 0.550 0.682 0.204 0.212 0.181 0.321

2.2 两组治疗90 d 预后比较治疗组和对照组在治疗90 d 后，应用mRS 量表评估患者的预后情况，两组预后不良率差异无统计学意义（P>0.05），见表2。分布情况，见图2。

图2 治疗组和对照组患者发病后90 d mRS 量表评分分布比较Fig.2 Distribution of modified Rankin Scale score at 90 days

表2 两组90 d 后临床预后情况比较Tab.2 Comparison of treatment effect after 90 days treatment of two groups例（%）

2.3 两组治疗180 d 斑块负荷比较治疗组和对照组治疗180 d，HRMR⁃VWI 检查斑块负荷，治疗组斑块负荷低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3、图3。

图3 治疗组治疗前后MR 影像比较Fig.3 Comparison of MR images before and after treatment in a 51 year old male patient

表3 两组治疗后180 d 颅内动脉粥样斑块负荷情况比较Tab.3 Comparison of intracranial atherosclerosis plaques after 180 days treatment of two groups ±s

表3 两组治疗后180 d 颅内动脉粥样斑块负荷情况比较Tab.3 Comparison of intracranial atherosclerosis plaques after 180 days treatment of two groups ±s

治疗前斑块负荷（%）治疗180 d后斑块负荷（%）t值P值治疗组74.05±4.92 62.12±7.37 6.648 0.015对照组72.08±6.17 68.07±5.45 2.561 0.224 t值-1.681-5.072 P值0.321<0.001

2.4 两组治疗180 d 低密度脂蛋白胆固醇比较治疗组和对照组治疗180 d 血脂分析检查，治疗组低密度脂蛋白胆固醇水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组治疗后180 d 低密度脂蛋白胆固醇比较Tab.4 Comparison of low⁃density lipoprotein cholesterol after 180 days treatment of two groups ±s

表4 两组治疗后180 d 低密度脂蛋白胆固醇比较Tab.4 Comparison of low⁃density lipoprotein cholesterol after 180 days treatment of two groups ±s

治疗前低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）治疗180 d 后低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）t 值P 值治疗组2.46 ± 0.74 2.08 ± 0.59 3.087 0.003对照组2.26 ± 0.75 2.15 ± 0.65 1.460 0.243 t 值0.396-0.884 P 值0.682 0.037

2.5 两组治疗12 个月缺血性脑卒中复发比较治疗12 个月内治疗组发生脑卒中2 例，复发率2.7%；对照组发生脑卒中17 例，复发率12.3%。治疗组复发率明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.459，P=0.019）。

2.6 不良反应治疗组发生转氨酶轻度升高1例，停药1 周后复查恢复正常；头痛2 例，肌痛1 例，均未做特殊处理症状恢复；对照组发生转氨酶升高0例；头痛1 例，肌痛1 例，腹胀1 例，均未做特殊处理症状恢复。治疗组死亡1 例，死因为脑出血，对照组死亡1 例，其死因为急性冠脉综合征。

3 讨论

MIS 在缺血性脑卒中的患者较为常见，约占50%左右，由于症状轻、预后好的特点，常使患者及临床医生对其重视不够［8］。在MIS 中仍有近1/3的患者存在持续性神经功能缺损，并且有12%～28%的卒中复发率［9-10］，易于复发的病因与导致首次脑梗死的病因相似，包括高血压、高血脂、脂代谢紊乱、动脉粥样硬化、吸烟等。研究发现ICA 是MIS 的重要病因之一，既往常规MRA 检查由于无法识别较小的ICA 斑块，常将病因归因于小动脉或不明原因。随着HRMR⁃VWI 技术的应用，更多的MIS 患者发现存在ICA 的证据，而动脉粥样硬化斑块负荷也被认为与缺血性脑卒中的复发独立相关。在伴有ICA 狭窄或闭塞的脑梗死患者中有很多表现为MIS，其原因可能有以下几种：（1）由于ICA 是一个逐渐形成的过程，通过颅内侧支循环开放，减少了症状的加重［11］。（2）发病初期脑血管的储备能力尚能代偿局部的脑组织，使得脑缺血的表现较为轻微［12］。但仍有11%的MIS 患者会发生早期的神经功能恶化［13］，并且极易出现短期内的脑卒中复发事件，因此对于MIS 的早期干预和远期的预后值得进一步关注。

针对ICA 的有效治疗是对病因的干预，抑制动脉粥样硬化的发展，防止动脉粥样硬化斑块的形成、增大和破溃，减少卒中事件的发生［14］。既往研究已经证实他汀类药物对于稳定动脉粥样硬化斑块的安全性和有效性，可以降低低密度脂蛋白胆固醇，并能进一步稳定易损斑块，减少斑块进展所致的血管狭窄，并能减少斑块的破裂出血［15-17］。阿托伐他汀是目前最经典的降低胆固醇药物，然而由于亚洲人群不适合大剂量他汀类药物应用，部分患者会出现转氨酶异常、横纹肌溶解、胃肠道反应等副作用，导致患者的依从性受到影响。在临床实践中，也存在长期口服他汀药物而低密度脂蛋白胆固醇不能达标的患者出现卒中复发的情况［18］。依折麦布作为胆固醇吸收抑制剂，其肝肾功能损害发生率低，可以单独服用，也可以与中等程度的他汀类药物联合应用［19］。依折麦布最初是作为治疗高胆固醇血症的药物应用于临床，其作用机制主要是通过抑制小肠中的胆固醇转运蛋白的运转而减少胆固醇的吸收，降低低密度脂蛋白胆固醇［20-21］。由于依折麦布和他汀类药物对于降低胆固醇存在不同的作用机制，近年来的研究发现，在冠心病患者中，依折麦布联合他汀类药物可用于冠状动脉粥样硬化斑块的稳定和预防［22-23］。虽然被多个心脏疾病相关指南推荐应用，但目前依折麦布联合阿托伐他汀联合应用在ICA 所致的缺血性脑卒中方面的研究较少，其安全性和有效性值得进一步研究。

本研究针对ICA 所致MIS 患者进行干预，并应用HRMR⁃VWI 对干预前后的动脉粥样硬化斑块负荷进行对比，更为直观评估治疗的有效性。对所有患者进行1年的随访，评估不同干预的卒中复发率。通过分析患者的临床资料，收集患者90 d 的预后情况和1年内复发的情况，结果显示在治疗90 d 后的预后评估中，联合应用依折麦布和阿托伐他汀的治疗组与单独应用阿托伐他汀的对照组差异无统计学意义（P> 0.05）。治疗组在治疗期间的转氨酶异常发生率与对照组比较差异无统计学意义（P> 0.05）。治疗组干预后的低密度脂蛋白胆固醇水平和斑块负荷低于干预前，差异有统计学意义（P<0.05）。在为期12 个月的随访中，治疗组复发5 例，对照组复发17 例，两组复发率（2.7%vs.12.3%），差异有统计学意义（P< 0.05），其中标准治疗对照组的复发率高于MYRIAD 研究中1年内在责任动脉区域内8.8%的卒中复发率［24］，原因可能是亚洲人群ICA 发生率高于基于白种人MYRIAD 研究。本研究创新点在于基于常规他汀类治疗基础上给予依折麦布，通过减少胆固醇的吸收、降低低密度脂蛋白胆固醇、抑制动脉粥样硬化斑块的发展、减少斑块的负荷，研究证实依折麦布联合阿托伐他汀干预在伴有ICA 的MIS 患者中的有效性和安全性，并可以减少患者1年内的复发率。本研究的设计基于考虑ICA 的负担是缺血性脑卒中复发的主要危险因素，结合依折麦布和他汀类药物不同的作用靶点，利用两者的协同作用，寻找到更适宜中国人群的防治方案，以更好地对ICA 的发展进行针对性干预，减少脑卒中复发率。然而本研究为单中心研究，且存在随访周期短、样本量小，入组患者仅纳入考虑存在ICA 的患者，未对ICA 的程度以及非MIS 患者进一步分析等，不可避免存在一定的偏倚，因此需在随后的研究中进一步增加多中心资料，并延长随访的时间。

综上所述，依折麦布联合阿托伐他汀干预伴有ICA 的MIS 是一种安全有效的干预手段，可以有效改善患者预后，并且对于减少患者复发率有着积极的作用，值得进一步研究观察其临床应用价值。