术前系统免疫炎症指数与胰腺癌患者预后的关系

万梦园 刘书娟 刘晶晶 崔静

郑州大学第二附属医院消化内科（郑州450014）

胰腺癌是一种发病隐匿、进展迅速、治疗效果及预后极差的消化系统恶性肿瘤，90%以上为胰腺导管细胞癌。据统计约80%胰腺癌患者因局部进展或远处转移丧失手术机会，胰腺癌晚期患者中位生存期仅为6 ~ 9 个月［1］。美国一项研究［2］显示，20%的胰腺癌手术患者术后复发的概率很大，5年生存率低于5%。预计到2030年，胰腺癌将成为癌症死亡的第二大因素［3］。近年研究表明，肿瘤的生长、浸润和转移等过程依赖于由炎症细胞、炎症因子和炎症信号分子参与构成的肿瘤微环境［4］。一些炎症反应的指标如中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）与大多数肿瘤的发生及预后有密切联系［5-9］。系统免疫炎症指数（SII）是一种集中性粒细胞、淋巴细胞和血小板计数于一体的综合指标，能够更好地反映炎症与免疫系统的平衡状态。国内外大量研究已表明，SII 在预测肝癌、胆囊癌、胃癌、食管癌等消化道肿瘤的预后上有重要价值［10-14］，然而很少有研究探讨SII 对胰腺癌患者术后预后的价值。因此，本研究拟通过回顾性分析150 例胰腺癌患者术前SII 水平对术后生存期的影响，探讨术前SII 与胰腺癌患者术后预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2015年1月至2020年12月在郑州大学第二附属医院接受胰腺癌根治性切除术的150 例患者的临床资料。纳入标准：（1）经病理学检查确诊为胰腺癌者；（2）术前影像学检查无远处转移者；（3）具有完整的临床病理资料。排除标准：（1）术前合并其他肿瘤或伴严重基础疾病，不能耐受手术者；（2）术后病理学检查切缘阳性者；（3）术前存在远处转移或术中发现存在腹膜转移者；（4）术后因并发症死亡的患者；（5）术前存在感染，经抗感染术后死于严重感染者。本研究方案经由郑州大学第二附属医院伦理委员会审批，批号：2021146，所纳入患者均签署知情同意书。

1.2 资料收集与随访收集患者的一般资料、术前1 周生化检验结果（血常规、肝功、肿瘤标志物等）、相关手术资料及病理资料（肿瘤大小、分化程度、有无淋巴结转移）及随访过程中的资料。随访：通过住院系统或门诊系统对患者进行术后随访，以手术日为随访起点，2020年12月31日为随访终点。所有患者术后1 ~ 3 个月均复查肝肾功能、血常规、淀粉酶、肿瘤标志物、腹部CT 等，监测患者术后的一般情况、有无复发和并发症及生存情况。

1.3 统计学方法使用SPSS 25.0 对数据进行统计分析。运用术前1 周生化检验结果计算SII；运用ROC 曲线确定SII 的最佳分界值，并根据分界值将患者分为SII 升高组和SII 下降组；运用χ2检验进行单变量分析；运用Kaplan⁃Meier 生存曲线计算1、2、3、5年生存率；运用Cox 回归模型分析SII 与PDAC 患者的术后生存期的关系，将单因素Cox 回归分析差异有统计学意义的因素纳入多因素Cox回归模型，计算风险比（HR）及其对应的95%CI。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 SII 最佳临界值的确定根据手术前1 周血小板、淋巴细胞、中性粒细胞的数值计算出SII，运用ROC 曲线确定SII 的最佳临界值为821.50，约等于822（ROC 曲线下的面积为0.56，约登指数0.52），根据最佳临界值将患者分为升高组（SII > 822）71 例和下降组（SII ≤822）79 例，见图1。

图1 ROC 曲线确定SII 的最佳临界值Fig.1 ROC curve to determine the optimal critical value of SII

2.2 一般资料本研究共纳入150 例患者，平均年龄（60.4 ± 9.9）岁，其中男76 例（50.67%）、女74例（49.33%）。截止到2020年12月31日，有21 例（14%）生存，129 例（86%）死亡，中位随访时间为31 个月。SII 升高组与下降组肿瘤大小、有无淋巴结转移、CA19⁃9 水平、肿瘤分化程度差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 术前SII 与PDAC 患者临床病理因素之间的关系Tab.1 Relationship between preoperative SII and clinicopathological factors in patients with PDAC 例

2.3 影响胰腺癌患者预后的单因素和多因素分析单因素分析患者术后生存时间缩短与术前SII 升高、术中肿瘤>3 cm、CA19⁃9>37 KU/L、术中有无转移、肿瘤分化程度有关（P<0.05），与性别、年龄、有无基础疾病、胆红素水平无关（P>0.05）；将上述对预后有影响指标纳入多因素分析：术前SII 升高、术中肿瘤>3 cm、术中有无转移是影响患者术后生存时间缩短的独立危险因素（P< 0.05），见表2。

表2 PDAC 患者术后生存时间的影响因素分析Tab.2 Analysis of influencing factors of postoperative survival time in patients with PDAC

2.4 术前SII 与生存率通过Kaplan⁃Meier 生存分析函数分析SII 与生存时间的关系可见SII 升高与SII 下降组的1、2、3、5年生存率分别为39.7%、14.2%、5.7%、0%和71.8%、49.5%、37.2%、2.1%，平均生存时间为14.876月（95%CI：11.822 ~ 17.930）和29.919月（95%CI：25.959 ~ 33.879）。SII 升高组总体生存时间低于SII 下降组，两组总体生存率差异有统计学意义（P<0.05），见图2。

图2 SII＞822 和SII≤822 两组患者术后总体生存曲线Fig.2 Overall survival curve of patients with SII> 822 and SII ≤822 after operation

3 讨论

炎症与肿瘤细胞发生、发展、转移等息息相关。流行病学研究表明，慢性炎症使个体罹患癌症的风险增加，据估计，全球约15% ~ 20%的癌症死亡与慢性感染和炎症反应有关［15］，此类诱因包括微生物感染（例如，幽门螺杆菌感染与胃癌和胃黏膜淋巴瘤有关）、自身免疫性疾病（例如炎症性肠病与结肠癌有关）和来源不明的炎症性疾病（例如前列腺炎与前列腺癌相关）。有研究表明，一些对炎症有抑制作用的药物对肿瘤细胞有控制作用，一种为抑制几种炎症细胞因子生产的沙利度胺（lenalidomide）的结构模拟物与德萨美松结合时，对晚期骨髓瘤具有抑制作用。此外，COX2抑制剂已被证明可以防止腺瘤息肉和腺瘤在有遗传倾向的人中复发［15］。随着越来越多的学者对炎症与癌症发展之间关系进行探索，一些炎症指标已被证实是影响肿瘤患者预后的独立危险因素［16］。郑森中等［12］研究发现SII 高水平组的中位生存时间低于低水平组（P< 0.05）；朱子毓等［8］研究发现，胃癌患者中PLR<141.50 患者5年生存率高于PLR ≥141.50（P< 0.01）。SII 是最近两年被提出来涵盖中性粒细胞、淋巴细胞、血小板计数的一种更全面的免疫学综合指数，可以更全面的反应机体的免疫情况。SII 影响肿瘤细胞增殖分化的机制可能为：（1）中性粒细胞通过分泌炎性介质抑制抗肿瘤免疫力［17］，另外中性粒细胞可以激活内皮细胞和实质细胞，从而促进血管的生成和维护以及肿瘤细胞的转移［18］；（2）血小板可释放肿瘤细胞生长因子，亦可保护肿瘤细胞避免遭受抗肿瘤免疫反应的影响［19］；（3）淋巴细胞可抑制肿瘤细胞生长和迁移，淋巴细胞的减少与恶性肿瘤的不良预后有关［20］。斯莹［5］、任莎莎等［13］研究发现SII 升高是乙肝相关肝细胞癌患者不良预后的影响因素；SII 水平与胆囊癌患者预后之间的关系也已经被孔梁好等［11］证明。

炎症在胰腺癌的发展和进展中起着重要作用，胰腺慢性炎症（胰腺炎）是PDAC 发展的重要危险因素［21］。多个研究表明在胰腺癌组织中存在多种免疫抑制细胞类型，这种免疫反应功能障碍可能与癌症本身调节有关：（1）免疫抑制细胞类型的募集和激活；（2）肿瘤支持免疫细胞的存在；（3）由于免疫细胞缺失而缺乏免疫力［22-23］。多项研究证实，SII 是胰腺癌患者不良预后的独立危险因素［24］，SII 升高是行新辅助化疗胰腺癌患者的不良预后因素［25］，但是对于行根治性切除的胰腺癌患者的预后影响仍需进一步临床试验加以证明。本研究收集了150 例行胰腺癌根治性切除患者的临床资料，通过术前1 周患者生化检测结果计算出SII，通过ROC 曲线确定SII 最佳绝对值为822，运用χ2检验分析SII 与其他指标之间的关系，运用Cox 单因素和多因素生存分析结果提示SII水平、肿瘤大小、术中有无淋巴结转移是可切除胰腺癌患者预后的独立危险因素，通过Kaplan⁃Meier 生存曲线可见，SII 升高组总体生存率低于SII 下降组。

SII 通过血液检测获得，具有高效、灵敏、便捷、成本低等优点，可以帮助临床医生综合评估患者预后情况，制定适合患者的治疗方案。当然本研究也存在一些不足：样本量较小，个体差异性较大，仍需要大量的研究进一步证实。SII 没有确切统一的值来帮助研究者及临床医生作为参考（荷兰一项研究［26］得出SII 最佳临界值为900；奥地利一项研究［27］得出SII 最佳临界值为873），容易受患者一般情况影响（感染、一般身体情况）。本研究两组肿瘤大小、有无淋巴结转移、CA19⁃9 水平及肿瘤的分化程度有明显差异，没有进一步依据肿瘤大小、有无淋巴结转移、CA19⁃9 水平及肿瘤的分化程度再进行分组研究胰腺癌患者不良预后的影响因素，未来可以行进一步实验验证。

综上所述，SII > 822 是影响胰腺癌患者术后生存时间的独立危险因素，日后可为临床医生评判胰腺癌术后患者的预后提供一定参考价值。