疏肝健脾消脂方治疗代谢相关脂肪性肝病的疗效及对患者肝功能、代谢指标和人体成分检测指标的影响※

陈常云 陈 君 蔡成美 李艳萍 张瑞珍 张宪忠 张广业 卢姗姗

(济宁医学院附属日照市中医医院健康管理中心，山东 日照 276800)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是目前世界上最常见的慢性肝脏疾病，随着对此病研究的不断深入，最新一项国际专家组共识提出以“代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)”取代现有命名[1]。MAFLD以肝细胞脂肪过量堆积为特征，常伴有血糖高、血脂高、尿酸高、血压高等代谢紊乱，会导致肝脏炎症、肝纤维化和癌变，全球患病率约为25.24%，严重威胁人类健康[2]。目前，针对MAFLD尚无特效方法，饮食控制和加强锻炼等健康管理是非常重要的措施。近年来发现中医药治疗MAFLD具有多途径、多靶点、低不良反应的特点，有较好的优势，我们通过查阅大量文献及结合临床经验[3]，认为肝郁脾虚、湿痰瘀互结是其发病的基本病机。2017年1月—2020年12月，我们在健康管理措施基础上应用疏肝健脾消脂方治疗MAFLD 58例，并与单纯应用健康管理措施60例对照，观察疗效及对患者肝功能、代谢指标和人体成分检测指标的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[4]中MAFLD的诊断标准。无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周 <140 g，女性每周 <70 g；除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；肝脏影像学 (彩色B超或CT) 表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准；有体质量超标和 (或) 内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征表现。中医诊断参照《非酒精性脂肪性肝病中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[5]中肝癖肝郁脾虚型诊断标准，主症:胁肋胀闷，抑郁不舒，倦怠乏力，腹痛欲泻；次症:腹胀不适，食欲不振，恶心欲吐，大便不调，时欲太息；舌脉:舌质淡红, 苔薄白或白, 有齿痕, 脉弦细。具备主症2项+次症1项或2项, 参考舌脉象和实验室检查即可确诊。

1.1.2 纳入标准 符合以上中医、西医诊断标准及中医辨证标准；年龄 25～65岁；性别不限；患者病情轻，病程短，均为健康体检筛查出的MAFLD患者；丙氨酸氨基转移酶(ALT)或天冬氨酸氨基转移酶(AST) 均≤200 U/L，总胆红素(TBiL)<50 μmol/L；本研究经医院医学伦理委员会审批通过，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 酒精性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化等疾病；严重内科疾病影响本病治疗者；妊娠期及哺乳期患者。

1.1.4 剔除标准 未严格按本方案治疗,资料不全影响疗效判定者，未按规定用药以致影响药物疗效判断者,治疗期间有严重并发症影响疗效者,违反方案合并用药的规定。

1.2 一般资料 全部118例均为济宁医学院附属日照市中医医院健康管理中心患者，采用回顾性研究方法，按照干预措施分为2组。治疗组58例，男 37 例，女 21例；年龄 25～64岁，平均 ( 42.6 ± 4.1) 岁；病程2～19年，平均(9.5±2.5)年。对照组 60例，男 38例，女22例；年龄 25～65岁，平均( 43.4 ± 3.6) 岁；病程3～23年，平均(10.6±3.1)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05 )，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1对照组 予健康管理措施。低热量饮食(每日减少2～4 kJ热量摄入)，使体质量逐渐减轻。饮食模式推荐低碳水化合物饮食、低脂饮食或地中海饮食。适当运动，根据《中华人民共和国国家标准：健身运动安全指南》[6]，每日坚持中等强度有氧运动30 min，每周5次，每周共需完成150 min以上中等强度有氧运动。每周进行2～3 d的抗阻运动和2 d以上的柔韧性运动。选择的运动方式要基于患者喜好，利于长期坚持。

1.3.2 治疗组 在对照组健康管理基础上联合疏肝健脾消脂方。药物组成：茵陈 15 g，柴胡12 g，郁金15 g，白术15 g，茯苓15 g，泽泻15 ，丹参20 g，生山楂6 g，莱菔子15 g。以上药物均为中药颗粒剂，由北京康仁堂药业有限公司提供，每日早、晚各1剂，饭后温水冲服。

1.3.3 疗程 2组均治疗12周。

1.4 观察指标及方法 ①肝功能及代谢指标。治疗前后抽取患者早晨空腹肘静脉血 5 mL，3500 r/min离心10 min，取血清。肝功能指标：采用紫外连续监测法测定ALT，免疫抑制法测定AST，化学氧化法测定总胆红素(TBiL)，重氮比色法测定γ-谷氨酰转移酶(GGT)。血脂指标：采用酶试剂法测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)，采用直接法-表面活性剂清除法测定低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，采用免疫抑制直接法测定高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。血糖指标：采用己糖激酶法测定空腹血糖(FPG)，采用化学发光法测空腹胰岛素(FINS)。稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5[7]。采用尿酸酶过氧化物酶偶联法测定尿酸(UA)。以上检 测 仪 器 为全自动生化分析仪(7600型，日立)，试剂盒均由德赛诊断系统(上海)有限公司提供,具体步骤严格按试剂盒说明书操作。②人体成分指标。采用人体成分分析仪(Inbody770型，上海伊沐医疗器械有限公司)测量体质量、体质量指数(BMI)、体脂百分比(PBF)、内脏脂肪面积(VFA)、腰臀比(WHR)。③肝脏脂肪浸润程度。应用彩色多普勒超声诊断仪(EPIQ7型，飞利浦公司)检查,探头频率3.5 MHz,检查前禁饮食10 h,于次日清晨空腹状态下检查,患者取平卧位。正常：肝脏轮廓光滑、整齐，边缘锐利，肝实质呈中等的微小点状回声，分布均匀，肝内管状结构清晰；轻度：图像可见密集光点, 近场回声有所增强, 远场回声有所减弱，减弱程度约为1/3， 且肝内管状结构清晰；中度：可见肝脏部位细密光点，近场回声增强，远场回声减弱程度达1/2，肝内管状结构模糊；重度：肝脏部位可见细密光点，近场回声明显增强，原长回声减弱程度达3/4，肝内管状结构模糊，难以辨认[8]。

1.5 疗效标准 临床治愈：临床症状、体征消失，体质量下降至正常或超质量范围内，肝功能、血脂恢复正常，影像学基本正常；显效：临床症状、体征基本消失，体质量下降 5 kg 以上，肝功能明显恢复，TC下降≥20%，TG下降≥40%，影像学显示明显减轻 (如重度浸润变为轻度浸润等)；有效：临床症状、体征部分消失，体质量下降 3 kg 以上，肝功能、影像学显示有所改善，20%>TC下降≥10%，40%>TG下降≥20%；无效：上述各项均无明显改善或加重[9]。总有效率=(临床治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例(%)

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后肝功能指标比较 见表2。

表2 2组治疗前后肝功能指标比较

由表2可见，2组治疗后ALT、AST、GGT、TBil均较本组治疗前降低(P<0.05) ，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后血脂指标比较 见表3。

表3 2组治疗前后血脂指标比较

由表3可见，2组治疗后TC、TG、LDL-C均较本组治疗前降低(P<0.05)，HDL-C较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后TC、TG、LDL-C均低于对照组(P<0.05)，HDL-C高于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后FPG、FINS、HOMA-IR、UA比较 见表4。

表4 2组治疗前后FPG、FINS、HOMA-IR、UA比较

由表4可见，2组治疗后FPG、 FINS、HOMA-IR、UA均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.5 2组治疗前后BMI、PBF、VFA、WHR比较 见表5。

表5 2组治疗前后BMI、PBF、VFA、WHR比较

由表5可见，2组治疗后BMI、PBF、VFA、WHR均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.6 2组治疗前后肝脏脂肪浸润程度比较 见表6。

表6 2组治疗前后肝脏脂肪浸润程度比较 例

表6数据经Ridit分析，2组治疗后肝脏脂肪浸润程度均较本组治疗前减轻(P<0.05)，治疗组减轻更明显(P<0.05)。

3 讨论

MAFLD是指基于肝活检组织学或影像学甚至血液生物标志物检查提示存在脂肪肝，同时满足以下3项条件之一：超质量/肥胖、2型糖尿病、代谢功能障碍[10]。MAFLD发生机制复杂，广泛被认可的观点为“二次打击学说”[11]，脂代谢紊乱引起肝细胞内脂质过度沉积是第1次打击，脂质的过度沉积诱导氧化应激和炎症，导致肝细胞坏死、纤维化是第2次打击。随着研究进展，现又提出多重打击学说即基因多态性[12]、微RNA(miRNA)[13]、脂毒性[14]、肠道菌群失调[15]、内质网应激[16]、线粒体功能失调[17]等因素共同参与MAFLD的发生和发展，但其发病机制尚未完全阐明。有研究认为，MAFLD的发生发展与Kupffer细胞的激活及其独特的极化作用密切相关[18]，Kupffer细胞是肝脏特有的巨噬细胞，占人体定植巨噬细胞的80%～90%，可通过旁分泌作用调控肝细胞的生理功能，肝内过量的游离脂肪酸激活Kupffer细胞产生肿瘤坏死因子(TNF)，导致脂代谢途径紊乱，引起脂质过度沉积；过量的游离脂肪酸同时损害线粒体功能，导致Kupffer细胞产生大量活性氧(ROS)，引起氧化应激，激活炎性反应；过度激活的Kupffer细胞产生TNF-α、转化生长因子-β(TGF-β)等因子，激活肝星状细胞并调控相关酶的表达，促使肝纤维化进展。有学者推荐MAFLD合并高脂血症、2型糖尿病、高血压等给予相应的减肥降脂、胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂[19]、降压、法尼醇X受体(FXR)激动剂[20]等，出现肝损伤、进行性肝纤维化的患者可选用保肝、抗炎等治疗[21]，但控制饮食、加强锻炼是治疗的基础，减经体质量和改变生活方式可减少肝脂肪含量，逆转脂肪性肝炎和肝纤维化，运动可以减少肝脂肪变性[22]。

中医学认为，MAFLD属肝胀、胁痛、肝着、肝癖等范畴，古代医者对MAFLD的病因讨论，大体可总结为禀赋薄弱、体质不强，烦劳过度、损及五脏，饮食不节、损伤脾胃，情志失调、七情内伤等。本病病位在肝，涉及脾、肾等脏，肝体用失调、脾肾亏虚为主要特点，痰、湿、浊、瘀、热为主要病理因素[23]。我们结合临证实践，提出肝郁脾虚、湿痰瘀互结是MAFLD发病的基本病机。疏肝健脾消脂方中茵陈清热利湿，疏肝利胆退黄，白术补脾燥湿，共为君药。柴胡疏肝解郁，解表退热，郁金行气解郁，利胆退黄，茯苓渗湿健脾，宁心安神，泽泻利水渗湿，共为臣药。丹参活血祛瘀，宁心安神，生山楂消食化积，活血散瘀，莱菔子消食，行气，化痰，共为佐使药。诸药合用，共奏疏肝健脾、活血行气、化痰泄浊之功。现代药理研究表明，茵陈的活性成分为香豆素类、黄酮类等，有保肝利胆、退黄利湿、抗炎等药理作用[24]。白术多糖能拮抗肝细胞线粒体损伤，干扰氧自由基对肝脏的破坏、抑制核转录因子κB(NF-κB)表达，减少炎症因子白细胞介素1(IL-1)的生成，从而发挥保护肝脏的作用[25]。茯苓多糖有降血糖、调节机体免疫、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、保肝等药理活性[26]。山楂的主要活性成分是槲皮素，槲皮素能通过抑制炎症因子表达、改善IR及脂代谢紊乱、抗氧化应激反应等途径对MAFLD产生治疗作用[27]。柴胡的药理活性成分主要为柴胡皂苷、柴胡多糖等，具有保护肝细胞、抗肝纤维化、抗炎作用[28]。

超质量/肥胖、腹型肥胖、2型糖尿病、代谢综合征、高脂血症、IR、高尿酸血症是MAFLD的危险因素[29]，本研究重点观察了MAFLD代谢指标、人体成分检测指标及肝脏超声情况。糖脂毒性在MAFLD的发生发展中起着重要作用，可触发肝脏内质网应激，导致细胞死亡、炎症等病理反应，引起脂毒性肝损伤，进一步导致出现炎症、纤维化[30]，IR是MAFLD发病的一个中心环节[31]。尿酸是体内嘌呤的代谢终产物,水平升高与代谢综合征密切相关，近年来越来越多的研究表明高尿酸血症是MAFLD的独立危险因素，血尿酸水平与肝脏脂肪变性、纤维化的严重程度明显相关，尿酸可能通过IR、内质网应激、线粒体应激及炎性反应等机制参与MAFLD的发展[32]。本研究结果显示，治疗后治疗组肝功能指标ALT、AST、GGT、TBiL均低于对照组 (P<0.05) ，血脂指标TC、TG、LDL-C均低于对照组(P<0.05)，HDL-C高于对照组(P<0.05)，血糖指标FPG、FINS、HOMA-IR均低于对照组 (P<0.05)，UA低于对照组(P<0.05)。说明疏肝健脾消脂方能改善MAFLD患者肝功能、血脂代谢、血糖代谢及尿酸水平。

本研究中人体成分的多项参数BMI、PBF、VFA、WHR均与MAFLD的严重程度相关，采用生物电阻抗的方法进行人体成分分析，其操作简便、无创且敏感性高, 在评价MAFLD方面具有较高的应用价值[33]。MAFLD患者的人体成分及血脂水平与健康人相比存在差异，VFA水平是发生的独立危险因素[34],腹内脂肪所致肥胖较腹壁脂肪堆积所致肥胖与MAFLD、心血管疾病及2型糖尿病发生的关系更为密切[35]。腹部超声检查足以检测出肝脏脂肪变性，可以确定MAFLD的诊断、评估疾病严重程度、选择治疗方案、监测疾病进展和治疗反应[29]。本研究结果表明，2组治疗后BMI、PBF、VFA、WHR均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。说明疏肝健脾消脂方改善MAFLD患者人体成分检测指标，减轻肝脏脂肪浸润程度。

综上所述，疏肝健脾消脂方能明显改善MAFLD患者肝功能、血脂、血糖、尿酸等指标，改善MAFLD患者人体成分检测指标，减轻肝脏脂肪浸润程度，值得临床推广应用。