舒尼替尼联合替莫唑胺治疗胰腺神经内分泌肿瘤的临床疗效观察

陈晓兰,尚庆玲,李慧（河南省信阳市第一人民医院,河南 信阳 464000）

神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine tumor，NET）具有低恶度性、进展缓慢的特点，最常见的肿瘤类型是胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（Pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs），约占神经内分泌肿瘤总数的55%-70%[1-3]。胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）是胃肠胰腺内分泌肿瘤的主要组成部分，近些年随着人们不良的生活方式和饮食习惯呈现上升的趋势，对人们的身体健康造成严重的危险[4-5]。目前临床多采用药物的方法进行治疗。既往研究报道，化疗是治疗pNETs的主要方式之一[6-8]。替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是一种常见的抗肿瘤药，已经有研究证实TMZ在pNETs的治疗组有良好的应用效果[9-10]。舒尼替尼（Sunitinib，ST）可以抑制NET血管内皮生长因子的激酶活性，对延缓肿瘤生长有重要的意义[11-12]。但是目前对TMZ和ST联用的报道相对较少，因此本研究旨在探讨ST联合TMZ治疗pNETs的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月-2021年1月被我院收治的pNETs患者60例，简单随机分组为观察组（n=30）和对照组（n=30）两组。纳入标准：①符合pNETs的临床诊断标准[13]；②肿瘤原发部位在胰腺；③选择药物保守方式治疗；④经医院伦理委员会通过，患者和家属知情同意。排除标准：①对本研究所用药物过敏；②近期未使用其他抗肿瘤药物；③并发其他恶性肿瘤；④肝肾功能不全；⑤有精神疾病史。对照组：男性17例，女性13例；年龄43-58岁，平均年龄（50.36±3.69）岁；胰头颈肿瘤12例，胰体尾肿瘤18例；肿瘤Ⅰ期12例，Ⅱ期13例，Ⅳ期5例；肝脏转移19例，淋巴转移11例。基础疾病：高血压18例，冠心病9例，糖尿病3例。观察组：男性16例，女性14例；年龄43-57岁，平均年龄（50.45±3.46）岁；胰头颈肿瘤13例，胰体尾肿瘤17例；肿瘤Ⅰ期11例，Ⅱ期14例，Ⅳ期5例；肝脏转移18例，淋巴转移12例。基础疾病：高血压16例，冠心病10例，糖尿病4例。比较两组患者性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤分期、肿瘤转移情况和基础疾病一般资料无显著差异（P＞0.05）。

1.2 方法 对照组患者予以口服TMZ，75mg/（m2·d），持续口服21d，每28d为一个周期，持续治疗4个周期。观察组在对照组基础上联合口服ST治疗。每次50mg，1次/d。持续用药4周，停药2周为一个周期，持续用药6个周期。

1.3 观察指标

1.3.1 比较两组患者的临床疗效。疗效判定标准[14]：接受化疗后每2-3个周期复查CT或MRI，根据实体瘤的RECIST 1.1标准进行疗效评价，完全缓解（complete response，CR）：病灶完全消失且维持至少4周；部分缓解（partial response，PR）：肿瘤病灶最大径与最大垂直经乘积减少至少50%；病情稳定（stable disease，SD）：肿瘤病灶两径乘积减少少于25%；疾病进展（progress disease，PD）肿瘤病灶两径乘积增大大于25%或出现新病灶。有效率为=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

1.3.2 比较两组患者肿瘤标志物水平 分别于治疗前后采集患者空腹静脉血，离心并分离血清（3000r，10min），使用化学发光法检测神经元特异性烯醇化酶（NSE）、嗜铬粒蛋白A（CgA）及癌胚抗原（CEA）。仪器选用罗氏检测分析仪，试剂为罗氏原装配套试剂。

1.3.3 比较两组患者治疗期间不良反应。

1.3.4 治疗后比较两组患者的生活质量评分 使用健康调查量表（SF-36）[15]比较两组患者治疗后的生活质量。SF-36：包括躯体、生理、社会和情感职能，每个项目分值0-100分，评分越高，患者的生活质量越好。

1.4 统计学处理 采用SPSS18.0统计学软件进行数据分析，满足正态分布且方差齐的计量资料采用（±s）表示，采用两样本独立t检验比较组间差异，计数资料用率表示，采用χ2检验，P＜0.05提示有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗后比较两组患者的临床疗效 两组患者病情控制率无显著差异（P＜0.05），观察组患者治疗总有效率高于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 比较两组患者的临床疗效[n(%)]

2.2 治疗后比较两组患者的肿瘤标志物水平 治疗后，观察组患者NSE、CgA与CEA均低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 比较两组患者肿瘤标志物水平[n=30,(±s)]

表2 比较两组患者肿瘤标志物水平[n=30,(±s)]

组别 NSE（ng/ml） CgA（ng/ml） CEA（ng/ml）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 18.88±1.96 10.36±1.12 8.69±0.96 4.36±0.44 213.66±22.36 156.63±16.63对照组 18.84±1.98 13.63±1.45 8.72±0.98 5.69±0.55 216.36±23.65 176.98±18.63 t 0.079 9.776 0.120 10.343 0.454 4.463 P 0.938 ＜0.001 0.905 ＜0.001 0.651 ＜0.001

2.3 治疗后比较两组患者的不良反应 两组患者在治疗期间的不良反应无显著差异（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者治疗期间不良反应发生率比较（n=30,%）

2.4 比较两组患者生活质量评分 治疗后观察组患者躯体健康、生理职能、社会功能和情感职能评分均高于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者SF-36评分比较(分,±s)

表4 两组患者SF-36评分比较(分,±s)

组别（n=30） 躯体健康 生理职能 社会功能 情感职能观察组 86.36±8.96 85.22±8.25 86.23±8.78 82.63±8.36对照组 78.52±7.05 80.69±8.06 78.65±8.06 70.26±7.56 t 3.766 2.151 3.483 6.011 P＜0.001 0.036 ＜0.001 ＜0.001

3 讨论

NET是神经内分泌肿瘤最常见的一种，有学者报道可能与人体激素的过度分泌有关，但是缺乏典型的临床表现，因此早期发现病变较为困难，也为临床医师的诊治加大了难度[16-17]。ST和TMZ是常见的临床抗肿瘤药物，在抑制肿瘤细胞的分化和延长患者生存质量上有良好的效果。

本研究发现，两组患者病情控制率无显著差异，观察组患者治疗的总有效率高于对照组。说明两种治疗方案均可有效控制pNETs的病情进展，但是ST和TMZ联用可以提高pNETs患者的治疗效果。陈洛海等学者的研究[18]发现，ST通过调节血管生长因子，激活了人体的免疫体系，避免肿瘤的恶化和进展。与本研究的的结果具有一致性。

本研究中观察组患者NSE、CgA与CEA均低于对照组。NSE、CgA与CEA是判断肿瘤标志物的重要指标，说明两种药物联合使用可以进一步抑制肿瘤细胞的生长状态。ST进入机体后，可抑制酪氨酸激酶的生物活性，通过抑制肿瘤细胞的信号传导进而抑制肿瘤细胞的生长和分化，促进肿瘤细胞的凋亡[19-20]。且两组患者在治疗期间不良反应无明显差异，说明两种药物联合使用不会增加药物的毒副作用，具有安全性高的特点。同时二者联合发挥药物的协同作用，提高药物疗效，对提高患者生活质量有积极的意义。

综上所述，对pNETs患者应用ST联合TMZ治疗有良好的临床效果，安全性高，值得临床推广应用。