腹腔热灌注化疗联合静脉化疗治疗晚期卵巢癌的疗效及对血清MMP9、VEGF、HE4 的影响

薛艳军 于合珍 马媛 林丽红 高艳荣

（1. 安阳肿瘤医院妇科，河南 安阳 455000；2. 安阳市第三人民医院妇产科，河南 安阳 455000）

卵巢癌是指发生在卵巢的恶性肿瘤，发病率居于我国妇科恶性肿瘤第3 位，且呈逐年上升趋势，因其早期无明显症状，极易忽略，绝大部分病患者临床就诊时，已发展至晚期，致死率极高，居于妇科恶性肿瘤之首[1]。晚期卵巢癌患者因癌细胞已在腹腔内发生广泛转移，故手术治疗后联合化疗进行辅助治疗，对延长患者预期生存时间至关重要[2]。但大量研究证实，即使晚期卵巢癌患者术后进行标准化疗，其5 年生存率仍处于较低水平[3]。故探寻有效治疗方案对延长晚期卵巢癌患者生存时间至关重要。近几年来，少数研究显示，腹腔热灌注化疗用于治疗多种恶性肿瘤，特别对晚期肿瘤伴随腹腔转移者，疗效颇佳，与全身化疗联合使用，能有效提升治疗效果[4]。鉴于此，本研究旨在探究腹腔热灌注化疗联合静脉化疗治疗晚期卵巢癌的疗效及对血清血清基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）9、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、人附睾蛋白（Human epididymis protein，HE4）的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015 年3 月至2017 年3 月我院肿瘤接收治64 例晚期卵巢癌患者为研究对象。纳入标准：所有患者均经病理学中明确诊断为卵巢癌，且临床分期属于ⅠV 期；预期生存时间＞6 个月；年龄＜75 岁，可遵医嘱积极配合治疗，完成整个诊疗计划；知晓本次研究且签订知情同意书。排除标准：骨髓造血功能差，严重贫血，白细胞计数＜3.0×109L-1，血小板计数＜80×109L-1；生活无法自理者；意识不清，昏迷、休克者；合并重度感染，严重肝肾功能不全者；严重糖尿病，心肺功能不全者。按信封随机法其分为对照组31 例和观察组33 例，两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

1.2 方法

对照组采取TP 化疗方案，即化疗第1d，静脉滴注紫杉醇注射液175 mg·m-2，于化疗1～3d，静脉滴注顺铂25 mg·m-2，3 周为1 个化疗疗程。

观察组在对照组基础上采取腹腔热灌注化疗，患者于全麻醉状态下置入热灌注化疗管，连接新型体腔热循环灌注治疗仪，将 NaCl 注射液3000mL+紫杉醇60 mg·m-2+顺铂100 mg·m-2加热至45℃（紫杉醇加入后间隔1h 注入顺铂） ，并注入腹腔。起始灌注流量为400mL·min-1，半小时后，依据患者耐受情况可将灌注流量上调至600 mL·min-1。灌注时，保持灌注液于腹腔停留90min，且密切关注患者生命体征。1 次/周，4 周为1 疗程，两组均治疗12 周后，比较近期疗效。

1.3 观察指标

参考实体肿瘤评估标准（RECⅠST）进行疗效判定，完全缓解（CR）：肿瘤完全消失，且持续时间≥1 月；部分缓解（PR）：肿瘤体积缩小＞30%，且持续时间≥1 月；稳定（SD）：无新癌灶出现，肿瘤体积增大＜20%或肿瘤体积缩小＜30%，且持续时间≥1 月；进展（PD）：出现新肿瘤病灶，或肿瘤体积增大＞20%，且持续时间≥1 月。总有效率=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。

于治疗前、治疗12周后，比较两组血清MMP-9、VEGF、HE4 水平。

治疗结束后，通过患者定期复查或电话随访36 个月，记录并比较两组术后1 年、3 年存活率，及肿瘤复发情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 比较两组近期疗效

观察组总有效率、疾病控制率分别为63.64%、75.76%，均高于对照组的35.48%、51.16%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.2 比较两组复发率和远期生存情况

两组1 年存活率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），观察组术后3 年存活率为72.73%，高于对照组的48.39%，观察组复发率为27.27%，低于对照组的54.84%，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 比较两组复发率和远期生存情况[n（%）]

2.2 比较两组治疗前后血清MMP-9、VEGF、HE4水平

治疗前两组血清MMP-9、VEGF、HE4 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后两组血清MMP-9、VEGF、HE4 水平均低于治疗前，观察组低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 比较两组治疗前后血清MMP-9、VEGF、HE4 水平（ x-±s）

3 讨论

卵巢癌恶性程度高，早期无明显自觉症状，约70%患者发现时已至晚期。对于晚期卵巢癌患者而言，肿瘤已发生远处转移，癌细胞可广泛种植于盆腔腹膜、大网膜、肝、横隔等部位，故肿瘤细胞减灭术无法彻底清除癌灶，疗效不佳。目前，对临床分期＞III 期的卵巢癌患者主要选择全身化疗，临床通常选择紫杉醇联合顺铂进行化疗，但治疗后患者的5 年生存率仍不乐观。随着临床进一步深入研究，腹腔热灌注化疗为卵巢癌的治疗提供了新的可能。

腹腔热灌注化疗在腹腔局部提供大量浓度较高的化疗液，通过高温与化疗药物协同作用，促使肿瘤细胞凋亡，从而抑制肿瘤的转移，降低复发率。

相关研究表明，肿瘤细胞的热敏感度远高于正常组织细胞，正常组织细胞可耐受45～47℃，而肿瘤细胞在在43℃维持1h 后，将出现不可逆的损伤。张珏[6]等人研究显示，高温可增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，降低耐药性，使化疗药物发挥最大程度地抗肿瘤作用。本研究结果显示，观察组总有效率、疾病控制率分别为63.64%、75.76%，均高于对照组的35.48%、51.16%，术后3 年存活率为72.73%，高于对照组的48.39%，观察组复发率为27.27%，低于对照组的54.84%（P＜0.05）。表明与单纯全身化疗相比，腹腔热灌注化疗联合静脉化疗治疗晚期卵巢癌近期疗效更加切确，可有效提升远期生存率，减少复发。腹腔热灌注化疗时，腹腔内化疗药物的高峰浓度约为血浆内的10～1000 倍，在增强抗瘤作用的同时也最大程度减轻了化疗药物对全身性的毒副作用，故在安全药物浓度基础上，加大腹腔用药剂量，可显著提升抗瘤效果，抑制肠道转移，缩小癌灶。张彩霞[7]研究显示，腹腔热灌注化疗联合静脉化疗治疗卵巢癌患者疗效显著，且安全性较高，可有效延长患者生存时间。MMP 可降解细胞外基质中各种蛋白成分，侵袭正常组织学屏障，对肿瘤组织浸润、侵袭和转移具有重要作用，其中MMP-9 可通过降解血管基地膜及基质成分，使组织中毛细血管转化为小血管腔，VEGF 则促进机体内皮细胞和肿瘤细胞的表达，二者相互作用，使肿瘤组织迅速增殖。HE4 是一种新型的卵巢癌特异性肿瘤标志物，HE4 过度表达，可促进肿瘤细胞的增殖、浸润、转移，其敏感性和特异性均较高，不仅可用于卵巢癌的早期诊断，对卵巢癌病情和疗效的评估也具有重要价值。本研究显示，治疗后两组血清MMP-9、VEGF、HE4 水平均低于治疗前，观察组低于对照组（P＜0.05）。表明腹腔热灌注化疗联合静脉化疗治疗晚期卵巢癌，可显著降低患者血清MMP-9、VEGF、HE4 水平。焦建国，等[8]研究显示，腹腔热灌注化疗应用于进展期胃癌患者中，可有效降低其血清MMP-9、VEGF水平，降低复发率，提高3 年和5 年生存率，预后改善效果显著，与本研究结果吻合。

归纳上述，腹腔热灌注化疗联合静脉化疗治疗晚期卵巢癌近期疗效切确，可显著降低患者血清清MMP-9、VEGF、HE4 水平，降低复发率，改善远期生存。