药物洗脱支架在经皮冠状动脉介入治疗中的应用现状

刘 朋（综述），于玲莉（审校）

上海药品审评核查中心化学药品审评核查部，上海 201203

冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）又称为缺血性心脏病或简称冠心病，是由于胆固醇和其他脂质沉积（称动脉粥样硬化或动脉粥样硬化性斑块），造成冠状动脉狭窄或完全阻塞，导致心肌缺血缺氧或坏死引起的心脏疾病。无论是在发达还是发展中国家，CAD都被认为是导致死亡的主要原因［1］。在美国，冠心病占人口死亡数的1/3～1/2，占心脏病死亡数的50%～75%。在我国，冠心病占心脏病死亡数的10%～20%，近年该比例有上升的趋势［2］。大量临床和统计研究认为年龄、性别、遗传、高血脂症、代谢、高血压、糖尿病、抽烟、肥胖、缺乏运动、过度紧张及精神压力都是引发CAD的危险因素［3］。

基于冠心病的病程特点，目前采取的治疗方法主要包括3个方面：纠正引发CAD的不良生活习惯、药物控制和手术治疗。手术治疗冠心病的策略主要包括冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）以及经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）。与CABG相比，PCI不必开胸，是利用介入治疗器械进行的一种微创性治疗，具有创伤小、手术后恢复快，并发症少、风险小、费用低等优势。随着医疗器械、制造技术和抗血栓药物的不断发展，PCI联合血管支架将在治疗冠心病方面得到更广泛的应用。本文对血管支架，特别是药物洗脱支架（drug-eluting stents，DES）的类型、应用现状及研发进展进行概述。

1 血管支架的种类

血管支架（vascular stent）是一种置于人体血管内的植入物，通过提供机械支撑，保持血管畅通、维持或恢复血管的完整性、治疗血管病变的等作用［4］。血管支架通过特定的输送系统或装置将其送达至目标位置，经自扩张或在球囊导管辅助下扩张至预期直径后，输送系统被移出体内。血管支架的种类包括金属裸支架（bare-metal stents，BMS）（图1 A）、药物洗脱支架（drug-eluting stents，DES）（图1 B和C）和生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffolds，BVS）（图1 D）等［5-6］。各支架种类的可用直径及其优缺点见表1。再狭窄（restenosis）是指成功介入治疗手术，受治疗冠脉局部损伤后“愈合”反应而造成局部血管腔的再次狭窄。在早期不使用血管支架的年代，所有血管再通术中再狭窄发生概率为32%～55%，金属裸支架的出现使再狭窄率降低为17%～41%［7］。

图1 不同类型血管支架示意图或实物图Fig.1 Diagram or photograph of different types of vascular stents

表1 各类型血管支架可用直径及优缺点对比Tab.1 Comparison of various types of vascular stents on available diameters，advantages and disadvantages

2 药物洗脱支架

2001年Sousa等［9］首次人体研究发现，西罗莫司洗脱支架（Cypher，强生）具有显著抑制植入位点血管新生内膜增生的作用，这也暗示着药物洗脱支架（DES）时代的到来。DES一般包含金属支架平台、药物、聚合物载体三部分［10］。支架平台一般由金属材料如钴铬合金、不锈钢等制成，用于在血管中扩张后提供机械支撑，药物涂层由药物及高分子聚合物组成。聚合物在支架上成膜，用来保持药物的稳定性、固定药物在支架上并影响药物的释放速度。目前常用的药物包括紫杉醇、西罗莫司及其同类药物（如依维莫司、佐他莫司、优美利姆等）。这些药物具有高亲脂性，可以快速扩散至细胞膜，降低支架植入后新生内膜增殖引起的再狭窄率。药物在靶血管部位的浓度远高于其他组织或系统血药浓度，药物充分发挥抑制细胞增长的同时，降低了对其他正常组织的毒副作用。与BMS引发的再狭窄率17%～41%相比，DES的再狭窄率显著下降为1%～10%。在真实世界对182 901个患者的34个观察研究结果表明与BMS相比，DES显著降低了死亡、心肌梗死和靶血管血运重建（55%）的发生率［11］。目前DES已经历了三代产品的迭代与更新，从第一代可引起支架内血栓的永久性聚合物涂层（durable polymer drug-eluting stents，DP-DES）产品发展到无聚合物涂层（polymer-free drug-eluting stent，PFDES）或可生物降解涂层（biodegradable polymer drug-eluting stents，BP-DES）产品，再到生物可吸收支架（Bioresorbable vascular scaffolds，BVS）。

2.1 第一代DES支架（永久性聚合物涂层）

第一代永久性聚合物洗脱支架（DP-DES）（如西罗莫司洗脱支架和紫杉醇洗脱支架）使用如聚乙酸乙烯-共乙烯基乙酸酯和聚甲基丙烯酸正丁酯的混合物、聚苯乙烯-异丁烯-苯乙烯三嵌段共聚物等非生物降解聚合物作为药物缓慢释放载体（图1B）。与BMS相比，虽然DP-DES显著降低了血管再狭窄发生率，但支架的植入延缓了血管的痊愈，并在植入晚期造成了血栓的形成（植入5年内血栓发生的风险以每年0.5%～0.6%持续增加）［12］。第一代DES支架血栓形成的风险为2.2%［13］，高于BMS血栓形成的概率（1.5%）。文献研究显示，血栓的形成与植入支架的长度及使用聚合物有关［14］。过长的支架不易完全与血管贴合，产生的异常剪切力导致血栓的形成，所以在介入治疗中应避免植入过长的DPDES支架。此外，由于DP-DES采用的非生物降解聚合物能够促进巨噬细胞和巨细胞活化引发的过敏及炎症反应，导致组织损伤和纤维化，延缓血管痊愈［15］，同时进一步促使了后期血栓的形成［16］。

2.2 第二代DES支架

第二代DES采用更薄的支撑单元（70～90μm）、生物相容性好或生物降解的聚合物载体（如磷酰胆碱、偏氟乙烯-六氟丙烯共聚物等），更好的控制药物释放、降低载药剂量等手段提高DES的安全性和有效性。目前第二代薄支柱药物洗脱支架被认为是PCI治疗患者血运重建的标准选择。Raber等［12］在一项由12 339位患者参与的，长达4年的跟踪调查结果表明，第一代产品紫杉醇洗脱支架（paclitaxel-eluting stents，PES）和西罗莫司洗脱支架（sirolimus-eluting stents，SES）和新一代的依维莫司洗脱支架（everolimus-eluting stents，EES），支架内血栓形成的总体发生率分别为4.4%、2.9%和1.4%。接受PES、SES及EES治疗的患者在支架植入早期（0～30 d）血栓发生率分别为1.3%、1.0%及0.6%；植入晚期（31 d～1年）的血栓发生率分别为0.7%、0.3%及0.1%；在植入非常晚期（>1年）的血栓发生率分别为2.4%、1.6%及0.6%，这些数据充分说明与早期产品相比，新一代药物洗脱支架EES在植入后的各个时期，都显示更低的血栓形成率，从而起到更好的治疗效果。第二代DES虽然降低了支架移植晚期血栓的发生率，但由于聚合物的存在，使得患者在接受DP-DES治疗同时还需延长双联抗血小板（dual antiplatelet therapy，DAPT）的治疗［17］。

2.3 第三代DES支架（可降解聚合物和无聚合物涂层）

第三代DES利用西罗莫司的类似物（如依维莫司，佐他莫司，优美莫司）、生物可降解材料及无聚合物涂层等方式进一步降低支架内血栓发生率［18］。BP-DES利用可生物降解的高分子聚合物，如：聚左旋乳酸（PLLA）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）或其他聚合物混合物在支架上形成药物聚合物膜层，药物释放的同时，聚合物也随之降解，最终聚合物被代谢至体外。目前已有超过12种的BP-DES获批上市，包括装载西罗莫司衍生物的支架Biomatrix（Biosensors）、西罗莫司生物可降解涂层支架Biomine（Meril）和Cordimax（Rienteh）、依维莫司生物可降解涂层支架Synergy（Boston Scientific）等。已上市的BP-DES产品中，药物释放时间为1～12个月，聚合物降解的时间维持在2～14个月内［19］。5年的非劣效临床试验（n=1707）结果显示，对比Biomatrix和第一代西罗莫司DP-DES产品，采用可生物降解的Biomatrix能够显著降低晚期血栓发生率（>1年，0.7%∶2.5%）以及血栓相关的临床事件发生率（死亡、心肌梗死和血管重建）［20］。

PF-DES的研究开始于20年前，目前已有多个PF-DES产品获批上市，如：Yukon、BioFreedom、Dual-DES、VESTAsync等［19］。这些产品在不使用高分子聚合物作为药物载体的前提下（图1C），开发了不同的支架载药方式，分别利用支架表面微孔、支架表面微结构纹理、紫胶树脂孔和微孔羟基磷灰石涂层等对药物进行定量装载并按即定的机制进行药物释放。为获得不同的药物释放行为，其他载药方式，如将药物晶体、纳米粒子等存储于支架表面或内部被开发［21］。相比于DP-DES，PF-DES中的药物释放不受聚合物的控制，药物的快速释放不影响血管内皮细胞的生长，加快了血管的痊愈。无聚合物载体产品BioFreedom和BMS为期390 d术后接受1个月的DAPT治疗的临床试验结果表明，BioFreedom具有更好的安全性（主要安全终点达9.4%（PF-DES）：12.9%（BMS））和有效性（靶病变血运重建率5.1%（PF-DES）∶9.8%（BMS））［22］。

3 生物可吸收血管支架

无论是DP-DES、PF-DES，还是BP-DES，支架植入后期都将面临金属支架长期滞留于血管的问题。长期存在的金属装置容易引发晚期支架血栓形成、再狭窄、新动脉粥样硬化和缺乏正常血管反应性等新问题，许多患者需要重复血运重建和/或长期抗血小板治疗［23］。BVS在靶血管完成机械撑张、药物释放后，会降解成小分子并被代谢至体外，“暂时存在人体并自动消失”的BVS避免了金属支架滞留引起的上述问题的同时，有助于血管舒缩张力的恢复和后期扩张性重塑等。

目前已上市或临床试验中的BVS产品按基质材料的不同可分为两大类，可降解的金属支架（如镁合金、铁合金等）［24］和可降解的聚合物支架（如左旋聚乳酸、酪氨酸聚碳酸酯、水杨酸聚合物等）［25］。不同的材料和设计可提供不同的径向支撑时间（数周～6个月）和聚合物吸收时间（4个月～2年）［26］。支架在体内的代谢产物对人体无害，如聚L旋乳酸的代谢产物为乳酸或最终代谢为二氧化碳和水，镁合金的代谢产物为无定形的磷酸钙和少量的氧化镁/氢氧化镁。

Absorb BVS（雅培）是第一个由球囊导管辅助扩张、半结晶聚L-乳糖构成支架，含有依维莫司（8.2μg/mm）与聚-D，L-聚乳酸（1∶1）涂膜的生物可吸收支架产品（图1D）。由于聚合物材料的机械强度不高，导致了该产品具有较厚的支撑单元（>150μm），其引起的血流扰动对血管造成伤害或造成支架内血栓形成［27］。多个临床试验数据汇总（n=3 738）得出，Absorb BVS与依维莫司DES金属支架在血运重建、心肌梗死及死亡的风险方面的概率相当，但是在植入后1～30 d内，Absorb BVS导致的血栓形成风险是DES金属支架的三倍，在植入1年后是DES金属支架的2倍［28］。为达到更好的安全性和有效性，目前正在开发更新一代的生物可吸收血管支架。

4 前景与展望

药物洗脱支架属于药械组合复杂型产品。为充分实现其临床优势，需在包括外科介入方式、材料学（金属、高分子聚合物）、药学、制造技术、组织及血管内流体力学等多个技术领域同时发力。高分子聚合物可作为DES支架上药物载体，也可以作为支架本身（BVS）。目前，在制药领域，高分子聚合物发挥着不可替代的作用。通过改变聚合物的化学组成来制备所需的材料，包括：生物相容性好、可生物降解、智能型的聚合物（温度敏感型、pH敏感型、分子或浓度敏感型、光敏感型等）。通过体内不同的刺激信号（如温度、pH、分子浓度、光及应力等）控制药物载体进行药物释放或聚合物支架进行相应的改变。另一方面，可通过支架上的药物传递系统（如纳米粒子），达成所需的药物释放行为及病灶部位的药物浓度，或承载两种以上不同作用机制的药物，促进损坏血管部位的痊愈。

目前，药物洗脱支架的开发制造正朝向超薄（支装厚度≤70μm）、超轻、机械支撑力强、生物相容性好、形状尺寸与血管精确匹配等方向发展。也有研究表明，对于复杂的冠状动脉疾病，联合使用生物可吸收血管支架BVS和第二代DES可降低金属支架的使用长度，降低血栓形成率。在未来，随着科学技术的进一步发展，药物洗脱支架还可整合如3D打印、个性化用药等多个领域的最先进技术，在确保安全性和有效性的前提下，实现更加人性化、智能化的治疗。