应用FRAX工具评估类风湿关节炎患者骨质疏松性骨折风险

李旭艳 董红宇

首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院风湿免疫科，北京 100049

类风湿关节炎(RA)是一种慢性、系统性、自身免疫性疾病，临床表现为对称性、进展性、侵蚀性多关节炎[1]。骨质疏松(osteoporosis，OP)是RA患者最常见的并发症之一，以骨量减低、骨组织微结构破坏、骨脆性增加及骨折风险增加为特征[2-3]。RA患者骨质疏松的发生率是健康人群的2倍[4]，骨质疏松性骨折的发生率是健康人群的1.5倍[5]。研究[6-8]显示，RA患者髋部骨折、椎体骨折及其他部位骨折风险均增加。最近发表的13项观察性研究[9]的荟萃分析表明，与一般人群相比，RA患者的总体骨折风险更高，且椎体和髋部骨折的风险增加。

慢性炎症是RA局部及全身骨量流失的病理机制，RA患者可释放多种炎症因子，包括肿瘤坏死因子α(tumor necrotic factor alpha，TNF-α)、白介素1(interleukin-1，IL-1)、白介素6(interleukin-6，IL-6)及白介素17(interleukin-17，IL-17)等，这些炎症因子可活化破骨细胞而促进骨吸收[10-13]。此外，糖皮质激素的使用、运动减少、钙及维生素D缺乏等因素均可促进RA患者局部及全身骨量流失[14]。

双能X线(dual-energy X-ray absorptiometry，DXA)是骨质疏松诊断和评估的金标准，然而，由于费用较高且设备价格昂贵等原因，使DXA的广泛应用受限。2008年，WHO研发了骨折风险评估工具(Fracture Risk Assessment Tool，FRAX)来评估未来10年主要(椎体、前臂、髋部及肱骨)骨质疏松性骨折及髋部骨折风险[15]。

FRAX中包含了人口统计学及临床危险因素，如性别、年龄、体质指数(body mass index，BMI)、父母髋部骨折史、既往脆性骨折史、饮酒、吸烟、糖皮质激素使用、类风湿关节炎、继发性骨质疏松及股骨颈骨密度(bone mineral density，BMD)[16-17]。

FRAX已被应用于评估炎性关节炎患者的骨折风险中[18-19]。以往国内应用FRAX评估RA患者骨折风险的研究较少，且针对RA病程、病情活动度、RF、抗CCP、糖皮质激素应用等因素的系统性研究很少，本研究以RA患者为研究对象，利用FRAX系统分析病程、病情活动度、RF、抗CCP、糖皮质激素应用等因素对骨折风险的影响，更具有临床应用价值。

1 材料和方法

1.1一 般资料

回顾性分析2013年至2019年于北京市石景山医院风湿免疫科就诊且资料完整的RA患者，年龄43～84岁。诊断符合1987年或2010年美国风湿病学会 RA分类标准。排除标准：1型糖尿病、成骨不全、甲状旁腺功能亢进、慢性肝炎、肾功能不全、慢性营养不良、吸收障碍等其他影响骨代谢疾病的患者。

收集患者人口统计学资料及临床资料，包括年龄、性别、身高、体重、BMI、吸烟史、酒精摄入(每日饮酒是否超过3个单位：白酒>100 mL、啤酒>200 mL)、脆性骨折史、父母髋部骨折史、糖皮质激素使用情况(每日口服泼尼松≥5 mg，疗程≥3个月)、股骨颈BMD、DAS28、类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP)等。

1.2 方法

1.2.1骨密度测量：采用双能X线骨密度仪(Hologic Discovery WI))测量左侧股骨颈骨密度。

1.2.2FRAX：访问网址http://www.shef.ac.uk/FRAX 计算患者未来10主要骨质疏松性骨折及髋部骨折发生风险。根据患者未来10年骨折发生风险分为低、中、高3个风险组。低危组：主要骨质疏松性骨折风险<10 %、髋部骨折风险<3 %；高危组：主要骨质疏松性骨折风险>20 %、髋部骨折风险>10 %；中危组介于两者之间。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 一般资料

本研究共纳入符合条件的RA患者206例，其中女性176例(85.4 %)，男性30例(14.6 %)，绝经后女性167例(94.9 %)；平均年龄(62.7±9.5)岁；BMI(24.42±3.65)kg/m2；平均绝经年龄50(48.0～51.0)岁；平均绝经时间13(8.0～20.5)年；平均病程6(2.0～16.5)年；DSA28 (5.14±1.59)；吸烟者20例(9.7 %)；每日饮酒超过3个单位者10例(4.9 %)；应用糖皮质激素者58例(28.1 %)，平均激素日剂量10(5.6～15.0)mg、累积量3600(500～7 200)mg、使用时间6(4.3～24)个月；既往骨折52例(25.2 %)，其中足/踝骨折17例，椎体骨折14例，腕骨折8例，髋骨折3例，骨盆骨折3例，其他部位骨折(胫腓骨、肘、手指等)7例；父母有髋部骨折者0例；RF阳性者163例(79.9 %)；抗CCP阳性者101例(49.0 %)。见表1。

表1 RA患者一般临床资料

2.2 根据10年内主要骨质疏松性骨折风险分组

低危组138例、中危组53例、高危组15例，因高危组例数太少，将中危组与高危组合并为一组进行统计学分析。结果显示，中高危组年龄、绝经时间、RA病程、病情活动度、应用激素及既往脆性骨折患者比例均高于低危组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组性别、绝经后女性比例、绝经年龄、BMI、早绝经比例(绝经年龄<45岁)、吸烟、饮酒方面差异无统计学意义；两组患者糖皮质激素日剂量及使用时间、RF及抗CCP阳性率间差异无统计学意义。见表2。

表2 10年主要骨质疏松性骨折风险分组

2.3 根据10年内髋部骨折风险分组

如表3所示，根据RA患者10年内髋部骨折风险分组，低危组120例，中危组69例，高危组17例(中高危组86例)。结果显示，中高危组患者全部为绝经后女性，且年龄、绝经时间、RA病程、病情活动度、应用激素及既往脆性骨折患者比例均高于低危组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组性别、绝经后女性比例、绝经年龄、BMI、早绝经比例、吸烟、饮酒方面差异无统计学意义；两组患者糖皮质激素日剂量及使用时间、RF及抗CCP阳性率间差异无统计学意义。

表3 10年髋部骨折风险分组

2.4 根据抗CCP是否阳性分组

如表4所示，抗CCP阳性者101例，抗CCP阴性者74例，抗CCP阳性组病情活动度及应用激素比例均高于抗CCP阴性组，而BMI低于抗CCP阴性组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组10年内主要骨质疏松性骨折风险及髋部骨折风险差异无统计学意义。

表4 根据抗CCP是否阳性分组

2.5 根据RF是否阳性分组

如表5所示，RF阳性者163例，RF阴性者41例，RF阳性组病情活动度及应用激素比例均高于RF阴性组，而BMI低于RF阴性组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组10年内主要骨折风险及髋部骨折风险差异无统计学意义。

表5 根据RF是否阳性分组

3 讨论

FRAX中未将RA病程及病情活动度列为骨折风险的参考评估因素，而这两个因素是RA患者骨侵蚀及骨质疏松的重要影响因素。Meng等[20]首次应用FRAX工具评估中国RA患者骨质疏松性骨折风险，结果显示，RA病程及病情活动度是中国RA患者骨质疏松性骨折的重要危险因素。Ratanapha等[21]以232例RA患者为研究对象，结果显示RA病程及病情活动度是RA患者骨质疏松性骨折的危险因素。日本的一项研究[22]纳入了3 972例RA患者，结果提示三个骨折风险组之间病情活动度有显著差异。其他的一些研究[27-30]也得出类似的结论。我们的研究结果显示，病程长、病情活动度高的RA患者10年内主要骨质疏松性骨折及髋部骨折风险更高，与以往研究结果相符。

糖皮质激素(GC)在RA患者骨质疏松中的作用争议较多。一项研究[23]显示，RA患者每日2.5～7.5 mg的GC仍然可增加骨质疏松发生率。而Haugeberg及Ghazi等[24-25]研究表明小剂量GC(7.5 mg/d)可减慢RA患者骨密度下降。麻璨琛等[26]通过多元回归分析证实，RA患者骨质疏松及骨折的发生率与GC日剂量无明显相关，而与GC使用时间有关。而Ratanapha等[21]以FRAX为模型的研究发现，GC日剂量及累积量与RA患者未来10年骨质疏松性骨折风险间无明显相关性。本研究显示，GC日剂量及使用时间与RA患者骨质疏松性骨折风险间无统计学差异。但中高风险骨折组GC使用时间较低风险组长，且本研究中应用GC疗程<1年的RA患者骨折发生率为12.5 %，而疗程>1年的RA患者骨折发生率为26.0 %，骨折发生率随GC疗程增加而升高。但主要原因可能是应用GC患者比例过低(本研究28.1 %，Ratanapha等40 %)，导致未得出统计性差异。此外，FRAX模型中未区分GC使用剂量及疗程对骨折风险的影响，也是未能得出统计学差异的原因之一。因此，我们仍建议，长期口服GC的RA患者定期监测骨密度，警惕骨质疏松性骨折的发生，而不能仅通过FRAX评估的骨折风险来进行管理和治疗。

对于RF及抗CCP在骨侵蚀及骨质疏松中的作用存在一定争议。一部分研究认为RF、抗CCP是RA患者骨侵蚀及骨流失的重要危险因素，可增加RA患者骨质疏松性骨折风险[27-33]，然而，以国内为代表的一些研究[34-35]并未发现RF、抗CCP与RA患者10年骨折风险存在相关性。本研究显示，RF、抗CCP阳性与阴性患者间10年骨折风险差异无统计学意义。国内与国外研究结果差异可能由纳入研究人群不同所致，未来仍需要大样本的临床研究进一步验证。

本研究以中国RA患者为研究对象，利用FRAX工具系统分析RA病程、病情活动度、RF、抗CCP、糖皮质激素应用等因素对患者骨折风险的影响，结果表明，RA患者绝经时间长、病程长、病情活动度高者骨质疏松性骨折风险更高，提示这些因素与RA骨质疏松性骨折相关，而FRAX模型中并未将绝经时间、RA病程及病情活动度列为骨折风险的参考评估因素。因此，可能低估了这部分患者的骨折风险，因此，临床中对RA患者进行骨折风险评估，在应用FRAX同时，应综合考虑上述骨折危险因素，对这部分患者更应重视骨质疏松的防治，对改善患者预后、降低骨折风险、减轻疾病负担有重要意义。

本研究存在一定局限性。首先，作为回顾性研究，某些数据可能存在回忆偏倚，如处方糖皮质激素剂量可能与患者实际服用量不同，绝经年龄、父母骨折史等均可能存在一定偏倚。其次，研究数据来源于单中心，样本量较小，代表性不充分，结论仍需要更好的前瞻性研究进行验证。再次，本研究中患者大部分接受了双膦酸盐及选择性雌激素受体调节剂等抗骨质疏松药物的干预，对骨折风险有一定影响，因此，接受药物治疗的RA患者发生骨折的概率可能与未接受药物治疗的患者不同。