气道表面液糖浓度对不同病原体致慢性阻塞性肺疾病急性加重的诊断价值

谭紫妍，李再清

(南华大学衡阳医学院，附属邵阳医院，湖南 邵阳，422000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种常见的呼吸系统慢性气道性疾病，以气流受限及持续的呼吸道症状为主要特征。COPD急性加重主要是指咳嗽、咳痰和/或呼吸困难逐渐加重并超过每日变异，以至于需要改变治疗方案，严重影响患者生活质量及预后[1]。COPD急性加重期最主要的原因是感染、病毒和/或细菌感染。近年来，由于抗生素的滥用及长期吸入糖皮质激素，导致COPD真菌感染越来越常见，给患者带来了巨大威胁。早诊断、早治疗对提高患者预后及生存率至关重要。COPD急性加重期治疗以抗菌药物为主，但治疗前需明确引起下呼吸道感染的病原体，而各类病原体感染早期具有类似的临床表现，尤其是病原体学确诊前的抗生素治疗会致使病原体学结果出现假阴性甚至假阳性，给临床诊断及治疗造成很大困难。痰培养是明确下呼吸道感染病原体学的“金标准”，但周期长、阳性率很低。在痰培养结果出来前，医师只能经验性治疗，往往错失最佳治疗时间。因此，寻找简单、精确的辅助诊断方法，迅速鉴别下呼吸道不同病原体学感染成为研究的热门话题。正常情况下，气道表面液(airway surface liquid,ASL)糖浓度约为血糖浓度的1/12倍，产生如此高浓度梯度的主要机制为气道上皮细胞之间的紧密连接和葡萄糖本身的转运和代谢，该结构限制了葡萄糖跨细胞旁运动[2]。在各种因素作用下，气道表面液稳态发生改变，紧密连接遭到破坏，葡萄糖发生了跨细胞旁运动，导致浓度升高。本研究主要探讨气道表面液糖浓度对不同病原体所致COPD急性加重的诊断价值，为临床提供一定参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年12月至2021年3月入住邵阳市中心医院呼吸与危重症医学科经临床诊断为COPD急性加重期患者80例作为研究对象，根据临床症状、胸部影像学、实验室检查(痰培养、抗原检测、血清学检测、分子生物学检测等)分为细菌感染组50例，男27例，女23例，年龄51～80(68.06±8.14)岁；真菌感染组30例，男16例，女14例，年龄55～83(69.9±7.11)岁，并选择同期入院体检中心体检结果为健康者40例作为痰培养阴性组，男30例，女10例，年龄52～85(71.25±8.84)岁。3组性别、年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医学伦理委员会批准，所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 诊断标准

符合2020年修订的GOLD指南[1]的诊断标准。COPD急性加重期诊断标准也依据上述指南[1]。细菌感染诊断标准：存在发热、咳嗽咳痰、咳脓性痰等典型临床表现；或胸部影像学提示肺部有渗出性改变；血常规提示白细胞大于10×109/L和/或中性粒细胞比值>70%，红细胞沉降率和/或超敏C反应蛋白和/或降钙素原等炎性指标升高；或痰细菌培养或革兰染色呈阳性，经抗生素治疗有效。真菌感染诊断标准：依据2007年中华医学会呼吸病分会呼吸道感染组就侵袭性肺部真菌感染制定的肺真菌病诊断和治疗专家共识[3]。

纳入标准：(1)符合COPD及COPD急性加重期、细菌感染、肺真菌病诊断和治疗共识；(2)COPD急性加重期分组为D组，分级为I级或II级，年龄>50岁；(3)一般资料及实验数据完整者；(4)所有患者均签署知情同意书；(5)入组所有患者空腹血糖均<7 mmol/L，随机血糖均<11 mmol/L。排除标准：(1)诊断不明确的患者；(2)合并其他感染性疾病患者；(3)应用抗真菌药物等干扰检测结果存在，入院前1周内服用过食用真菌；(4)除外口腔真菌定植、合并其他部位真菌感染，半年内做过手术、合并肿瘤、血液系统恶性疾病、HIV等免疫缺陷的患者。

1.3 方法

所有患者及健康体检者均于入院当天清晨用清水漱口后，留取从深部咳出的痰液置于痰标本收集器中，于2 h内送检，先将痰标本保存于-20 ℃冰箱中，解冻后，取出标本以2 000 r/min离心15 min，将唾液与痰液分开，留取下层痰液，测定痰液标本质量，先加入等体积的生理盐水，然后,在痰液中加入3～5滴消化酶黏解剂，充分摇匀、震荡使痰标本完全溶解，再次以2 000 r/min离心15 min，上清液在0.2 mm大小的转位孔柱上过滤，取过滤后的上清液，采用生化分析仪己糖激酶法检测葡萄糖浓度。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 气道表面液糖、血糖、尿糖浓度比较

痰培养阴性组气道表面液糖浓度显著低于真菌组 (t=2.323,P<0.05)和细菌感染组(t=3.859,P<0.001)，真菌感染组显著低于细菌感染组(t=3.887,P<0.001)；痰培养阴性组患者血糖水平与细菌感染组(t=1.911,P=0.059)和真菌感染组(t=0.494,P=0.624)比较差异无统计学意义，细菌感染组与真菌感染组在血糖水平比较差异无统计学意义(t=0.632,P=0.530)；痰培养阴性组患者尿糖水平与细菌感染组(t=0.243,P=0.809)和真菌感染组(t=1.873,P=0.065)比较差异无统计学意义，细菌感染组与真菌感染组在尿糖水平比较差异无统计学意义(t=1.737,P=0.088)，见表1。

表1 痰培养阴性组、细菌感染组和真菌感染组气道表面液糖、尿糖、血糖的比较

2.2 气道表面液糖浓度与痰培养结果相关性分析

经Spearman相关性分析，气道表面液糖浓度与痰培养结果呈显著正相关(rs=0.468,P<0.01)。

3 讨论

COPD是威胁生命的一类重要疾病，具有高患病率、高致死率及高致残率等特点，患者多次感染，反复住院，肺功能进行性下降，最终导致慢性呼吸衰竭，是呼吸系统疾病致死的主要原因之一。COPD急性加重期主要常见原因为病毒、细菌或病毒和细菌双重感染，但近年来，COPD继发肺真菌病越来越常见，明确病原体最主要的方法就是痰标本细菌学检查，该标本容易获得，临床操作简单，可在大多数医院开展，其结果对临床有参考价值[4]。

气道表面液糖浓度升高导致感染加重的原因主要有以下几方面[5]：(1)气道表面液糖浓度升高时，气道上皮细胞紧密连接被破坏,上皮及内皮细胞损伤，其通透性发生改变，使蛋白质、葡萄糖等营养物质容易通过上皮及内皮细胞进入肺腔，导致细菌生长繁殖或改变菌群，使感染进一步加重[6]。(2)气道表面液糖浓度升高，致使血液中糖浓度与气道表面液糖浓度两者之间的浓度梯度降低，葡萄糖在细胞之间自由扩散，使血液中糖浓度升高，导致感染进一步加重且难以控制。(3)气道表面液糖浓度增加，会改变人体免疫功能，通过激活环磷酸腺苷cAMP，使糖酵解过程加强，能够激活巨噬细胞释放炎症因子，导致感染进一步加重[7]。(4)气道表面液糖浓度升高，可激活呼吸道甜味受体中枢，甜味受体激活后可抑制抗菌肽的分泌，导致感染进一步加重[8]。

本研究相关性分析结果表明，痰培养结果阳性与气道表面液糖浓度呈显著正相关，痰培养结果阳性是诊断下呼吸道感染的“金标准”。在治疗过程中，如果痰培养结果持续阳性，提示治疗效果不佳或失败可能性大。气道表面液糖浓度影响痰培养结果，表明控制气道表面液糖浓度是比较重要的。肺内微生物的生长繁殖主要取决于3个因素：病原体菌的入侵、人体对病原体菌的清除能力和病原体菌的繁殖能力。正常情况下，健康的肺对于病原体来说，是一个相对缺乏营养的环境，对病原体繁殖种类方面只起较小的作用。当发生慢性气道炎症或肺部感染时，气道上皮和内皮损伤使肺腔内营养物质增加[9]。众所周知，葡萄糖是病原体生长的主要碳源之一，气道表面液糖浓度升高为肺内病原体生长提供了良好的营养物质基础，能够利用葡萄糖作用碳源，增加细菌负荷或改变细菌群落。有研究表明，气道表面液糖浓度升高可刺激金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌和其他革兰氏阴性菌增殖[10]。近年来，气道表面液糖浓度在慢性气道疾患中的研究越来越多，ZHU等[11]认为其浓度升高可导致COPD因细菌感染而急性加重的次数增加，这在慢性囊性纤维化疾病中也同样存在[12]，气道表面液糖浓度水平是慢性气道疾患急性加重的独立危险因素之一。

本研究对3组患者治疗前气道表面液糖浓度进行比较，液糖浓度为细菌感染组>真菌感染组>痰培养阴性组。对危重症感染患者，通过检测气道表面液糖浓度鉴别病原体，克服了检测繁琐和耗时等缺陷，是一种比较理想的替代方法。但痰培养阴性组、细菌感染组和真菌感染组中，气道表面液糖浓度的最佳诊断界值还需进一步研究。

综上所述，气道表面液糖浓度对不同病原体致COPD急性加重有一定的鉴别诊断意义。但本研究纳入指标较单一，未充分校正可能的混杂因素，样本量少。此外，气道表面液糖浓度受血糖水平影响，波动大，未纳入糖尿病患者。未来可选用更好指标或联合其他炎症指标来鉴别不同病原体。