血清脂蛋白a、凝血酶敏感蛋白-2水平与慢性心力衰竭患者心室重塑的相关性

苏璟璟

（三门峡市中心医院 心血管内科，河南 三门峡 472000）

左心室泵功能衰竭是慢性心力衰竭（chronic heart failure,CHF）发生及发展重要环节，常伴左心室形状及心肌结构改变，即心室重塑，是决定CHF 患者心功能及预后重要因素［1］。心室重塑是导致心力衰竭发病及死亡的重要原因，主要因心肌细胞、细胞外基质等改变使心脏结构、代谢及功能发生变化，严重可导致CHF 患者病死［2］。因此，及早评估CHF 患者心室重塑状况十分必要。以往临床常通过超声心动图诊断心室重塑，虽有一定应用价值，但无法早期评估，应用受限。脂蛋白a［lipoprotein(a),Lp(a)］是一种脂质-蛋白质复合物，主要功能是组织血管内血块溶解，促进动脉粥样硬化形成，且均有一定促炎作用［3］。而白细胞介素（interleukin,IL）-6、肿瘤坏死因子等促炎因子是参与心室重塑发生、发展重要因子，因此推测血清Lp(a)与CHF 患者心室重塑有关。凝血酶敏感蛋白-2（thrombospondin-2,TSP-2）是TSP家族成员，对动脉粥样硬化及心肌梗塞均有重要作用，可抑制血管生成，影响心脏供血及心功能，促进心衰发展［4］。因心衰的发生发展与心室重塑有关，因此推测TSP-2 也可能与CHF 患者心室重塑有关。为证实上述推测，本研究主要观察血清Lp(a)、TSP-2 在CHF 患者中表达，并分析二者与心室重塑的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻选取2018 年1 月至2020 年6 月三门峡市中心医院心内科接收97 例符合条件的CHF 患者为研究对象。本次研究的实施经过医院伦理委员会审核批准，且患者、家属对研究知晓，并签订研究知情同意书。97 例患者中男33 例，女64例；年龄53～76 岁，平均（68.66±2.16）岁；合并高血压43 例、合并冠心病57 例；体重指数（body mass index,BMI）：≤18.0 kg/m2的23 例、＞18.0～24.0 kg/m2的57 例、＞24.0 kg/m2的17 例。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准 ①CHF 符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［5］中疾病相关诊断标准，且经体格检查、超声心动图、冠状动脉造影等检查确诊；②单侧病变，美国纽约心脏病学会（New York Heart Association,NYHA）［6］心功能分级≥Ⅱ级；③患者精神及认知功能正常，可进行正常沟通交流；④患者依从性好，可配合完成本次研究。

1.2.2 排除标准 ①合并感染性心内膜炎、心肌炎等其他心脏疾病者；②合并肝衰竭或肾衰竭等其他重要脏器疾病的患者；③长期服用可引起心脏功能衰退的药物；④伴原发病凝血功能障碍患者；⑤合并免疫系统疾病患者；⑥合并肺癌、胃癌等恶性肿瘤患者；⑦合并感染性疾病患者，如乙型病毒性肝炎。

1.3 方法

1.3.1 CHF 患者心功能评估方法 参照NYHA 心功能分级方法评估CHF 患者入院时病情，其中Ⅰ级：心脏病患者日常活动不受限制，正常体力活动不会引起心悸、乏力等症状；Ⅱ级：心脏病患者体力活动受轻度限制，日常活动出现呼吸困难、乏力等心衰症状；Ⅲ级：心脏病患者体力活动明显受限，低于日常活动出现心衰症状；Ⅳ级：心脏病患者在休息时出现心衰症状，无法从事体力活动。

1.3.2 CHF 患者主要心室重塑指标测定方法 于患者入院时，采用飞利浦公司生产的IE33 彩色多普勒超声诊断仪对患者进行超声检查，探头频率1.7～3.5 MHz，患者取左侧卧位，测出并记录左心室舒张末内径（left ventricular end diastolic dimension,LVEDD）、室间隔舒张末期厚度（inter ventricular septum thickness,IVST）、左室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness,LVPWT）等指标，测量3 次取平均值，根据Devereux 公式［7］计算左室质量指数（left ventricular mass index,LVMI）=LVM/体表面积（BSA）（g/m2）；BSA=［0.006×身高（cm）+0.0128×体质量（kg）］-0.1529；LVM=1.04×［（LVEDD+IVST+LVPWT）3-LVEDD3］-13.6（g）。

1.3.3 主要实验室指标检测方法 采集患者入院时空腹外周静脉血3 mL，以3 000 r/min 速率离心10 min（北京海谊科技有限公司提供的TG16-WS型离心机）离心半径10 cm，取血清，采用酶联免疫吸附法测定血清Lp(a)、TSP-2 水平；试剂盒均由上海恒远生物科技有限公司提供，所有操作严格遵照试剂盒说明书进行。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件处理数据。计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验；全部计量资料均经Shapiro-Wilk 正态性检验，符合正态分布的以均数±标准差（）表示，多组间比较采用单因素方差分析检验，组间两两比较采用SNK-q分析；偏态分布的计量资料用中位数及四分位间距［M(P25,P75)］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，三组间比较采用Kruskal-WallisH检验；血清Lp(a)、TSP-2 水平与CHF 患者心室重塑指标的相关性采用一般线性双变量Spearman 直线相关检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 97 例CHF 患者心功能评估情况

97 例患者经评估显示，Ⅱ级患者36 例，占37.11%（36/97）；Ⅲ级患者44 例，占45.36%（44/97）；Ⅳ级患者17 例，占17.53%（17/97）。

2.2 不同心功能分级CHF 患者一般资料比较

不同心功能分级CHF 患者性别、年龄等基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 不同心功能分级CHF 患者一般资料比较

2.3 不同心功能分级CHF 患者心室重塑指标水平比较

心功能分级Ⅲ、Ⅳ级患者LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI 水平高于Ⅱ级者，且心功能分级Ⅳ级患者各指标水平高于Ⅲ级者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 不同心功能分级CHF 患者心室重塑指标水平比较 ［M(P25,P75)］

2.4 不同心功能分级CHF 患者血清Lp(a)、TSP-2水平比较

心功能分级Ⅲ、Ⅳ级患者血清Lp(a)、TSP-2水平均高于Ⅱ级者，且心功能分级Ⅳ级患者Lp(a)、TSP-2 水平高于Ⅲ级者，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 不同心功能分级CHF 患者血清Lp(a)、TSP-2 水平比较 ［M(P25,P75)］

2.5 血清Lp(a)、TSP-2 水平与CHF 患者心室重塑指标的相关性

经双变量Spearman 直线相关检验结果显示，血清Lp(a)、TSP-2 水平与CHF 患者心室重塑指标（LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI）均呈正相关（r＞0,P＜0.05）。见表4。

表4 血清Lp(a)、TSP-2 水平与CHF 患者心室重塑指标的相关性分析结果

3 讨论

心室重塑是CHF 发生及发展重要机制，心肌细胞外基质中组织蛋白酶与内源性蛋白酶抑制剂比例失调是心室重塑发展过程中重要机制之一，随着心室重塑的发展可增加CHF 患者病死风险［8］。因此在CHF 发病或入院早期评估其心室重塑情况，对治疗开展有积极意义。

钠尿肽（B natriuretic peptide,BNP）主要由心室肌细胞分泌，易被应激诱导，可反映心室内容量及压力负荷情况，是评估心功能变化重要指标，与心室重塑关系密切［9］。但BNP 也容易受肺动脉栓塞、肝硬化等疾病影响，特异性较低，指标不稳定。因此，还需探寻其他可评估CHF 心室重塑新型指标。心室重塑发病机制较为复杂，免疫系统、多种细胞因子参与炎症、细胞凋亡及细胞信号调节等均与心室重塑发生有关［10］。目前，心脏多普勒超声检查是评价心室重塑重要手段，具有无创、简单等优势，主要通过测量室壁厚度、左室内径等心室重塑相关指标评估［11］。但因心室重塑早期特异性变化不显著，经超声检查可能也无法准确评估，应用存在局限。LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI 均是常见心室重塑标志物，其中LVEDD 是判断心脏收缩功能异常改变的重要指标，据报道，LVEDD 与BNP 水平呈正相关，可用于评估心功能及左心重塑［12］。正常IVST、LVPWT在11 mm 内，若超合理范围，属于室间隔增厚、左室后壁增厚，将导致心肌能量供应不足，心室功能减退［13］。LVMI 与冠脉病变程度存在一定联系，其水平升高，提示CHF 患者病情加重，不利于预后［14］。本研究结果显示，随着NYHA 心功能分级提高，LVEDD、IVST、LVPWT、LVMI 值升高，说明CHF 患者伴有不同程度心室重塑，且与患者病情有关。分析其原因可能与心室重塑是心力衰竭发生及发展病理机制，可加重心室负荷，降低患者心功能有关。

Lp(a)核心部分结构与低密度脂蛋白相似，由肝脏合成，且在外周血循环中含量较为稳定，Lp(a)水平升高被认为是动脉粥样硬化性心脑血管疾病危险因素之一［15］。Lp(a)涉及多种病理生理过程，包括促炎作用、促进动脉粥样硬化作用等，Lp(a)结构与纤维蛋白溶解酶原高度同源，可通过干扰纤维蛋白溶解酶原的生理活性，减少血栓溶解，使血液处于高凝状态，促进动脉硬化发展［16］。此外，Lp(a)自身具有低密度脂蛋白样微粒成分，易被氧化，沉积于血管壁上，可诱导大量促炎因子生成［17］。而促炎因子是参与心室重塑、CHF 发展等重要细胞因子，推测血清Lp(a)与CHF 患者心室重塑有关。TSP 在静息血小板表面表达较少，但当受到氧自由基、缺氧、内皮损伤等刺激激活时，TSP 可与开放管道系统膜结合，可反映血小板活化程度［18］。TSP-2 是主要的TSP 因子，在细胞增殖、血管生成抑制中发挥重要作用，可抑制损伤血管修复，降低心脏负荷能力，促进心衰发展，增加心肌纤维化风险［19］。而心肌纤维化参与心室重塑过程，因此推测血清TSP-2 也可能与心室重塑存在联系。

本研究结果显示，随着NYHA 心功能分级提高，CHF 患者血清TSP-2、Lp(a)水平升高，提示血清TSP-2、Lp(a)在CHF 发展中发挥一定作用，进一步经相关性检验发现，血清TSP-2、Lp(a)水平与CHF 患者心室重塑指标呈正相关，可见，血清TSP-2、Lp(a)与CHF 患者心室重塑存在一定联系，随着TSP-2、Lp(a)水平升高，CHF 患者心室重塑随之加重。分析其原因可能为，Lp(a)结合在载脂蛋白a 上具有强大致病作用，可促进单核细胞释放促炎因子，增强单核细胞转移能力，使Lp(a)穿透内皮细胞进入血管壁，上调炎症基因，促进炎症及粥样硬化发生［20］。而炎性细胞因子是参与心室重塑重要机制，进而出现Lp(a)与心室重塑有关的结果。而TSP-2 异常表达与心室重塑有关可能是因为：TSP-2 的typeⅠ重复序列可结合并激活转化生长因子-β1，增加胶原合成，促进心肌纤维化进展，进而促进心室重塑［21］。除上述主要结果外，本研究未观察血清TSP-2、Lp(a)之间相关性，关于二者是否相互作用，共同影响CHF 心室重塑发生及发展相关结论与机制尚未明确，还需进一步证实。

综上所述，CHF 患者常伴有不同程度心室重塑，血清TSP-2、Lp(a)过表达与CHF 患者心室重塑存在一定联系，未来可考虑早期监测患者血清TSP-2、Lp(a)水平，以评估CHF 患者心室重塑状况。