基于SEER数据库分析放疗对初诊Ⅳ期保乳术后乳腺癌患者预后的影响*

牟德武，孟朔，陈茂山，杨磊，杨宏伟

（1.遂宁市中心医院 乳腺甲状腺外科，四川 遂宁 629000；2.郑州市骨科医院 影像科，河南 郑州 450000）

乳腺癌是全球女性最常见的癌症，也是女性恶性肿瘤死亡的主要原因［1-2］。最新数据显示，约有3%～10%的患者在初次就诊时就被诊断为转移性乳腺癌（metastatic breast cancer,MBC）［3］，MBC预后极差，生存期短，通常被认为是不可治愈性疾病，以全身治疗为主。传统观点认为局部治疗并不能为该类患者带来生存获益，因此通常不推荐局部治疗作为该类患者的治疗手段［4］。但随着对乳腺癌肿瘤生物学行为研究的深入，相关研究发现原发灶手术可改善部分初诊Ⅳ期乳腺癌患者远期生存［5-7］，而在原发灶行全乳切除的基础上局部放疗可进一步带来显著生存获益［8］，但放疗对初诊Ⅳ期保乳术后乳腺癌患者预后的影响尚不十分清楚。

美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果（Surveillance,Epidemiology And End Results,SEER）数据库详细记录了约28%美国人口的诊断、治疗及随访等信息且部分信息向全球免费开放。本研究通过提取SEER 数据库相关信息，探讨放疗对初诊Ⅳ期保乳术后乳腺癌患者预后的影响，以期为初诊Ⅳ期乳腺癌患者临床治疗决策的准确制定提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过SEER*Sta 软件（8.3.6 版本）提取SEER数据库中2010 年至2018 年诊断为初诊Ⅳ期乳腺癌患者资料。

1.2 纳入标准

①病理组织确诊为浸润性乳腺癌；②性别女；③确诊年龄≥18 岁；④确诊年份2010 年至2018年；⑤ICD-O-3 编码：8500 或8520；⑥接受原发灶手术且手术方式为保乳术；⑦国际抗癌联盟/美国癌症联合会（Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer,UICC/AJCC）第7 版［9］乳腺肿瘤TNM 分期为Ⅳ期；⑧AJCC 第7 版乳腺肿瘤TNM 分期为T1 期或T2期；⑨单侧乳腺癌。

1.3 排除标准

①病例报告仅来源于尸检或来源不明确；②多源性肿瘤；③炎性乳腺癌；④随访信息缺失或不完整；⑤接受非术后集束放疗。

1.4 提取参数

提取患者诊断年龄、种族、婚姻状态、转移部位、手术方式、病理类型、分子分型、激素受体（hormone receptor,HR）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2,HER2）、肿瘤T、N 分期、放化疗信息及生存结局等信息。根据HR 及HER2 状态分为HR(+)/HER2(-)、HR(+)/HER2(+)、HR(-)/HER2(+)和HR(-)/HER2(-)分为4种乳腺癌亚型。研究结局指标为乳腺癌总生存（overall survival,OS）。

1.5 统计学方法

应用Stata SE（15.0 版本）软件进行统计分析。计数资料以百分率（%）表示，组间病例特征差异比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier 估算生存曲线，Log-rank 检验比较生存率，单因素检验P＜0.05 的因素采用向后法纳入Cox 比例风险模型进行多因素分析型。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 纳入病例特征

共纳入773 例患者，其中放疗组381 例（49.29%）未放疗组392 例（50.71%）；中位年龄58 岁（四分位距：49～67 岁）；总死亡328 例，其中放疗组140 例（42.68%），未放疗组188 例（57.32%）。组间年龄、病理类型、化疗及转移部位分布存在差异（P均＜0.05），种族、婚姻状态、分子分型、T 分期及腋窝淋巴结转移状态分布差异无统计学意义（P均＞0.05）。见表1。

表1 患者基础特征比较 ［n(%)］

续表1

2.2 初诊Ⅳ期保乳术后乳腺癌患者预后分析

采用Kaplan-Meier 曲线绘制两种治疗模式下乳腺癌患者的总生存曲线，经Log-rank 检验显示差异存在统计学意义（χ2=12.35,P＜0.001），见图1。经单变量Cox 回归模型分析显示，与未放疗组相比，放疗组死亡风险降低（H^R=0.68,95%CI：0.54～0.84,P=0.001），年龄、种族、分子分型、化疗及转移部位与OS 具有相关性（P＜0.05）。见表2。将上诉因素采用向后法纳入多因素Cox 风险模型，结果显示，放疗组OS 优于未放疗组（O^R=0.74，95%CI：0.60～0.92,P=0.008），年龄、分子分型、化疗及转移部位与患者的OS 具有相关性（P均＜0.05）。见表2。

图1 放疗组与未放疗组乳腺癌患者生存曲线

表2 影响乳腺癌患者生存的单因素及多因素分析

续表2

2.3 亚组分析

采用多因素Cox 风险模型根据患者年龄、分子分型、转移部位及化疗状态行亚组分析，结果显示，相较于未放疗组，放疗能改善年龄≤60 岁、HR(-)/HER2(-)、单纯骨转移及化疗人群OS；在年龄＞60 岁、HR(+)/HER2(-)、HR(+)/HER2(+)、HR(-)/HER2(+)、非单纯骨转移及未化疗人群中放疗未进一步改善患者远期生存。见图2。

图2 放疗对不同亚组乳腺癌人群预后的影响

3 讨论

现有观点认为，初诊Ⅳ期乳腺癌为不可治愈性疾病，但以全身化学治疗为主，辅以内分泌治疗、靶向治疗及局部治疗的综合性治疗模式可明显改善该类患者的预后。相关研究已经证实原发灶手术可改善部分晚期乳腺癌患者预后［5，10］。临床中，约有43.8%初诊Ⅳ期乳腺癌患者最终接受原发灶手术治疗，其中约27.8%患者接受保乳治疗［11-12］。部分研究［13-14］发现在原发灶手术治疗的基础上，放疗可进一步改善部分乳房全切术后乳腺癌患者预后，但是，放疗对初诊Ⅳ期保乳术后乳腺癌患者预后的影响尚不明确。本研究旨在探讨放疗对初诊Ⅳ期保乳术后乳腺癌患者预后的影响，结果发现，放疗可显著改善部分初诊Ⅳ期保乳术后乳腺癌患者的预后。亚组分析结果显示在年轻、三阴性、单纯骨转移及化疗人群中术后放疗可带来显著生存获益。

放疗是乳腺癌局部治疗的重要手段，研究证实，放疗可延长早期及局部晚期乳腺癌远期生存并降低患者局部复发率［15-16］，但是放疗能否改善晚期乳腺癌患者远期生存仍不清楚。一项纳入598例初诊Ⅳ期乳腺癌的回顾性研究发现，局部放疗在部分患者中可延长患者总生存时间。另一项纳入245 例初诊Ⅳ期乳腺癌分析原发灶手术与原发灶手术联合放疗的差异的回顾性研究发现，原发灶手术联合放疗组较单独原发灶手术组获得更长的无病生存时间及总生存时间，提示放疗可能为部分晚期乳腺癌患者带来局部及生存获益［14］。KIM 等［13］学者回顾性研究227 例初诊Ⅳ期乳腺癌，结果发现，相较于全乳切除术组，全乳切除+放疗组总生存率及无病生存率明显获得改善，另一项回顾性研究同样得出相似的结论［17］，提示在原发灶全乳切除基础上，放疗可进一步改善患者预后。然而，在保乳术基础上放疗能否进一步改善患者预后仍不十分清楚。一项纳入接受全身化疗5 798 例晚期乳腺癌患者的研究发现，在保乳术基础上放疗可进一步提高乳腺癌特异生存率［12］，但该研究［18］中保乳术+放疗组T4 期乳腺癌患者明显低于单纯保乳术组，通常T4 期行保乳术患者对化疗较敏感，而化疗敏感患者通常具有更好的预后。本研究提取SEER 数据大样本病例，分析结果发现，在原发灶保乳基础上，放疗可进一步改善初诊Ⅳ期乳腺癌患者的总生存率，其原因可能为放疗诱导肿瘤细胞死亡增强了机体免疫力，从而有益于延长患者生存时间［19］。

乳腺癌是一种高度异质性恶性肿瘤，相关研究［20-22］发现晚期乳腺癌患者在年龄、分子分型、转移部位等方面仍存在较大差异，而个体化治疗策略可显著改善患者预后。本研究根据患者年龄、分子分型、转移部位及是否化疗行亚组分析结果显示，在年龄≤60 岁、HR(-)/HER2(-)、单纯骨转移及化疗人群中放疗可显著延长患者总生存时间，而在年龄＞60 岁、HR(+)/HER2(-)、HR(+)/HER2(+)、HR(-)/HER2(+)、非单纯骨转移及未化疗人群中放疗未带来生存获益。但本研究行亚组分析时样本量偏小，且回顾性研究可能带来一定选择性偏移，因此，放疗在不同特征初诊Ⅳ期保乳术后乳腺癌患者中作用仍有待进一步研究。

本研究存在以下局限性：①本研究为回顾性研究，多因素分析并不能完全消除可能存在的选择偏移；②本研究数据来源于SEER 数据库，未能获得患者详细转移部位、放疗范围及全身治疗信息。尽管存有一定局限性，但本研究对大样本人群为研究对象分析发现，放疗可能改善部分初诊Ⅳ期保乳术后乳腺癌患者预后生存。