呼吸机辅助通气早产儿发生脑室周-脑室内出血的影响因素分析*

雷光霞， 廖春雁， 王鉴

(1.贵州医科大学 临床医学院， 贵州 贵阳 550004； 2.贵州医科大学附属医院 超声中心， 贵州 贵阳 550004； 3.贵州医科大学附属医院 新生儿科， 贵州 贵阳 550004)

早产儿由于脑室周围特殊的解剖生理特点，易发生脑室周围-脑室内出血(periventricular-intraventricular hemorrhage,PIVH)。PIVH根据头颅超声表现由轻到重分为4度[1](Ⅰ～Ⅳ度)，PIVH可导致脑积水、脑瘫及视听障碍等严重后遗症发生[2]，患儿因神经系统、心血管系统、肌肉骨骼系统及眼科等疾病患病率增加而导致12 岁以前住院时间延长[3]，因此PIVH对早产儿生活质量及预后有深远的影响。针对国内25个新生儿重症监护室2015—2016年收治早产儿的调查研究显示，PIVH仍是早产儿的主要并发症之一[4]，一旦发生PIVH，尚无有效止血方法，因此预防显得尤为重要。呼吸机辅助通气的早产儿所处的环境极为复杂，故更需警惕PIVH发生。本研究通过对早产儿围生期资料、生后呼吸机辅助通气情况、血气分析资料及实验室检查结果进行分析，探讨影响呼吸机辅助通气的早产儿PIVH发生的因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2019年接受呼吸机辅助通气并于生后1周内行头颅超声检查的早产儿145 例，研究获医院伦理委员会批准[2020伦审第(278-01)号]。纳入标准：(1)本院分娩，新生儿出生后由产房直接转入新生儿科；(2)胎龄<37周；(3)住院期间接受呼吸机辅助通气(有创或无创)；(4)生后1周内进行头颅超声检查。排除标准：(1)住院1周内死亡或放弃治疗；(2)严重畸形；(3)72 h内未查血气及血气资料不全者。

1.2 研究方法

1.2.1围生期资料[5-6]包括胎龄、出生体质量、性别、娠期高血压、产前激素治疗、宫内窘迫以及新生儿窒息等情况。

1.2.2新生儿资料 (1)合并症[5, 7-9]，宫内感染(所有类型的宫内感染)、贫血、凝血功能异常(APTT延长超过相应胎龄参考值)、低血压、新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)；(2)呼吸机通气相关资料[10-11]，包括通气开始时间(生后72 h内或72 h后)、通气时长、是否气管插管、气管插管次数；(3)血气资料[12-13]，代谢性酸中毒[pH<7.2或碱剩余(base excess，BE) <-6 mmol/L]、生后72 h内PaCO2最高值>60 mmHg或生后72 h内PaCO2最低值<30 mmHg。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 早产儿胎龄、出生体质量、有创通气率和PIVH发生率

145例早产儿胎龄27+1～36+4周、平均(32.230±2.501)周，出生体质量890～3 200 g、平均(1 740±441)g，有创通气率37.9%(55/145)，PIVH发生率55.9%(81/145)。

2.2 无创通气早产儿资料分析

无创通气早产儿90 例，胎龄29～36+4周、平均(32.811±1.665)周，出生1 080～3 200 g、平均(1 841±408)g，均于生后72 h内行无创通气，其中PIVH组43例，非PIVH组47 例，PIVH发生率为47.8%(43/90)。

2.2.1无创通气早产儿资料单因素分析 PIVH组平均胎龄小于非PIVH组，通气时长长于非PIVH组，差异有统计学意义(P<0.05)；PIVH组与非PIVH组新生儿出生体质量比较，差异无统计学意义(P>0.05)；PIVH组代谢性酸中毒发生率高于非PIVH组，差异有统计学意义(P<0.05)；PIVH组与非PIVH组新生儿性别、产前激素足疗程、娠期高血压、宫内窘迫、新生儿窒息、宫内感染、贫血、凝血功能异常、低血压、RDS、气管插管、生后72 h内PaCO2>60 mmHg及生后72 h内PaCO2<30 mmHg比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1和表2。

表1 无创呼吸机辅助通气早产儿发生PIVH的计量资料单因素分析Tab.1 Univariate analysis of factors of PIVH in preterm infants with noninvasive ventilation

表2 无创呼吸机辅助通气早产儿发生PIVH的计数资料单因素分析Tab.2 Univariate analysis of enumeration data that may cause PIVH in preterm infants with noninvasive ventilation

2.2.2无创通气早产儿资料多因素分析 多因素分析结果显示，代谢性酸中毒与无创呼吸机辅助通气早产儿与发生PIVH呈正相关(OR=2.687，P<0.05)。见表3。

表3 无创呼吸机辅助通气早产儿发生PIVH的多因素分析Tab.3 Multi-factor analysis of PIVH in preterm infants with non-invasive ventilation

2.3 有创通气早产儿资料分析

有创呼吸机通气治疗的早产儿55例，胎龄27+1～36+4周、平均(31.278±2.271)周，出生体质量890～3 160 g，M(Q1,Q3)为1 450(1 250,1 810)g。根据头颅超声分为，PIVH组38 例，非PIVH组17 例，PIVH发生率为69.1%(38/55)。

2.3.1有创通气早产儿资料单因素分析 PIVH组通气时长长于非PIVH组，气管插管次数多于非PIVH组，差异有统计学意义(P<0.05)；PIVH组与非PIVH组胎龄及体质量比较，差异无统计学意义(P≥0.05)；PIVH组生后72 h内有创通气率高于非PIVH组，差异有统计学意义(P<0.05)；PIVH组与非PIVH组性别、产前激素足疗程、妊娠期高血压、宫内窘迫、新生儿窒息、宫内感染、贫血、凝血功能异常、低血压、RDS、代谢性酸中毒、生后72 h内PaCO2>60 mmHg以及生后72 h内PaCO2最低值<30 mmHg比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4和表5。

表4 有创通气早产儿发生PIVH的计量资料单因素分析Tab.4 Univariate analysis of measurement data of PIVH in preterm infants with invasive ventilation

表5 有创通气早产儿发生PIVH的计数资料的单因素分析Tab.5 Univariate analysis of enumeration data of PIVH in preterm infants with invasive ventilation

2.3.2有创通气早产儿多因素分析 多因素分析结果显示，生后72 h内有创呼吸机通气、有创通气时长与有创呼吸机辅助通气早产儿发生PIVH呈正相关(OR=5.990,P<0.05)。见表6。

表6 有创通气早产儿PIVH的多因素分析Tab.6 Multivariate analysis of PIVH in preterm infants with invasive ventilation

3 讨论

早产儿发生PIVH的解剖基础是脑室周围生发基质的残留。生发基质是脑神经母细胞及胶质细胞的发源地，该组织毛细血管丰富，且多由一层内皮细胞构成，基底膜不连续且纤维连接蛋白含量少，血管外周覆盖细胞少，因此血管通透性强；血管外结缔组织少，缺乏支撑；动脉源自大脑中动脉，血供丰富，静脉则以U型汇聚于Ganlen静脉，走行迂曲；血管内皮线粒体含量丰富，氧耗大，易受缺氧影响。因生发基质上述特征，任何可造成脑血流及颅内压变化、导致缺氧的因素都可促进早产儿发生PIVH[14]。

有呼吸机治疗需求的早产儿，多有缺氧、内环境紊乱，故更易发生PIVH。且呼吸机辅助通气通气过程中，常需气管插管、气管内灌洗、吸引等侵入性操作，此类操作可导致心率、氧饱和度及血流动力学等一系列变化从而促进PIVH的发生。但呼吸机辅助通气是危重早产儿不可避免的治疗手段，因此在治疗的过程中，需警惕PIVH的诱发因素，并加以预防[15]。

代谢性酸中毒在既往的研究中被认为是早产儿发生PIVH的重要危险因素之一，原因首先是因为代谢性酸中毒和缺氧及高碳酸血症一样，可导致脑血管自主调节功能受损，使脑血流呈被动扩张状态，在体循环发生波动时不能有效的调节脑灌注量，很大程度的促进了PIVH的发生[16]。其次，严重的代谢性酸中毒可损伤血管内皮，增加生发基质血管通透性而增加其出血的风险。此外，也有研究认为严重代谢酸中毒可阻碍血小板聚集而影响止血过程[17]。本组数据显示，在多因素分析中调整了胎龄等因素的影响后显示，代谢酸中毒(pH<7.2，BE<-7.0 mmol/L)是无创呼吸机辅助通气早产儿发生PIVH的主要危险因素，这一结论与既往研究结果相符。Lee等[13]的研究发现代谢酸中毒与早产儿发生PIVH相关(OR=6.94，95%CI为1.12～43.23)。近期对3 401例早产儿的研究显示，pH、BE都可预测PIVH的发生，pH<7.1或BE<-12 mEq/L均与严重PIVH发生相关，且相较于pH，BE对于严重PIVH预测作用更强[17]。也有研究认为，NaHCO3纠酸治疗可能与PIVH发生相关，而这种相关性可能是因为纠酸治疗导致循环血量迅速增加而间接引起脑血流动力学的改变所致[18]。因此在临床工作中，特别对于呼吸机治疗的早产儿，应合理监测血气、避免严重酸碱平衡紊乱的发生，减少对快速纠酸治疗的需求。

值得注意的是，在既往的研究中显示，气管插管、特别是在生后早期未经镇静的情况下进行气管插，可导致缺氧、心率变化等一系列改变，认为是促进早产儿PIVH发生的重要因素[11]。在本组数据无创通气的90 例早产儿中，13 例早产儿在生后3 d内进行了1～3 次气管插管，目的是补充肺表面活性物质，而本组数据并未显示气管插管和无创呼吸机治疗的早产儿发生PIVH存在相关性，这可能与早期补充PS可改善患儿肺部通气及换气功能，减少缺氧、酸中毒等可促进PIVH发生的因素相关。尽管如此，对于RDS的治疗，有更好的选择，目前较提倡低侵入性肺表面活性物质治疗技术(less invasive surfactant administration,LISA)联合持续气道正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)，所谓LISA即通过细小导管给予肺表面活性物质治疗，从而既能减少气管插管所导致的呼吸、心率及颅内压等的改变，又能补充肺表面活性物质、增加CPAP辅助通气的成功率、减少对有创机械通气的需求，因此能有效减少早产儿PIVH及支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia, BPD)等并发症的风险[19];在王波等[20]研究中，通过对28～32 周患RDS的早产儿使用LISA技术后，PIVH发生率显著降低(26.1%～10.9%，P<0.05)。除了早期气管插管的影响，还因为气管导管的存在，阻碍气道排出分泌物，因此常需要气管内吸引及灌洗，而吸引和灌洗的过程不仅可导缺氧，也可以导致心率及脑血流动力学变化而促进PIVH的发生。另外，有创机械通气可导致胸内压增加而影响头部静脉回流也可能是促进PIVH发生的原因[10]。本组数据显示，55 例在住院期间曾接受有创呼吸机辅助通气治疗的早产儿中，单因素分析显示PIVH组在生后72 h内有创通气率高于无PIVH组(P<0.05)，多因素Logistic逐步回归分析显示，生后72 h内有创通气治疗是促进有创通气早产儿发生PIVH的主要危险因素，且有创通气时间与PIVH发生呈正相关(OR=1.127,P<0.05)，有创通气延长1 d，PIVH的风险增加至1.127 倍。这一结论与Aly等[10]的结论相符，该研究通过对早产儿生后产房内有创机械通气及3 d内有创机械通气的情况进行分析，发现早期有创机械通气与早产儿PIVH发生相关，且与生后3 d内有创机械通气的累计时间呈正相关。在近期的研究中，He等[21]对615 例极低出生体质量儿进行研究，发现有创机械通气与生后5 d内发生严重的PIVH相关 (OR= 4.65,95%CI为1.03～21.14)，2019年中国新生儿重症监护室协作性质量改进研究协作组关于极低和超低出生体质量儿PIVH的研究[22]认为，生后一周内进行有创机械通气，是导致严重PIVH发生的重要原因(OR=2.093,95%CI为1.724～2.541)，Helwich等[23]的研究则发现导致RDS患者PIVH风险增加最主要的原因是有创机械通气(OR=2.90,95%CI为2.07～4.07)。卢嘉仪等[24]则认为机械通气超过7 d，是早产儿发生PIVH的独立危险因素。之所以强调早期有创机械通气的影响，是因为早产儿生后3 d、甚至1 周内是影响神经系统预后的关键时期，因为90%的PIVH发生在生后3 d内，20%～40%的PIVH患者在生后1 周脑室扩张、颅内出血加重[18]。

因此，减少早产儿生后早期有创呼吸机辅助通气治疗，缩短有创呼吸机辅助通气的时间十分重要。RDS是早产儿呼吸机辅助通气治疗的常见病因，如前所述，对于生后患RDS的患儿，早期PS治疗可增加CPAP治疗成功率，降低早期有创呼吸机辅助通气的需求。产前激素治疗也可促进生发基质毛细血管成熟，研究证明产前激素治疗可以减少PIVH的发生[25]。本组数据未能显示产前激素治疗与PIVH发生的相关性，可能是因为在呼吸机辅助通气的早产儿中，产前激素疗程完成率较低导致。另外，本组数据并未显示代谢性酸中毒和有创呼吸机辅助通气早产儿发生PIVH之间存在相关性，这可能与有创通气的早产儿多有严重的缺氧及酸中毒，且本组数据有创通气的早产儿数据相对较少有关。

综上所述，代谢性酸中是导致无创呼吸机辅助通气早产儿发生颅内出血的重要原因，因此应注意监测血气，维持酸碱平衡，避免严重代谢性酸中毒的发生。生后72 h内有创呼吸机辅助通气治疗是促进有创呼吸机的早产儿发生PIVH的主要危险因素，且与治疗时长呈正相关。因此，应尽量避免早产儿早期有创通气，对于早产不可避免的孕妇，在分娩前尽量完成激素治疗，对于发生RDS者，尽早使用肺表面活性物质以减少对有创呼吸机治疗的需求；对于有创呼吸机治疗的早产儿，应实时评估、及早下机，避免不必要的有创通气。