肥胖对银屑病关节炎的影响研究进展

丁宇平 韩善夯

【摘 要】 肥胖被认为是银屑病关节炎独立的危险预后因素之一，肥胖导致机体脂肪组织组分改变，炎症因子分泌增加，进而影响银屑病关节炎患者皮肤、骨骼等组织的代谢与免疫过程，增加的疾病活动度，加重关节负担，降低治疗效果。通过控制饮食或饮食配合运动减重的方式可有效改善银屑病关节炎的疾病活动度，为治疗提供新思路。中医学整体辨证思维模式及灵活的遣方用药特点更利于对银屑病关节炎患者进行个体化治疗。

【关键词】 银屑病关节炎;肥胖;脂肪因子;研究进展;综述

银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）是一种伴有银屑病皮损的慢性炎性关节病，累及外周关节及中轴关节，包括不对称的关节炎，指、趾炎，附着点炎及指甲病变等。临床观察发现，PsA常并发代谢相关疾病，如肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、血脂异常、高尿酸等，其中肥胖被认为是PsA独立的危险预后因素之一[1]。肥胖可能使机体维持在低水平炎症状态，增加PsA患者疾病活动度，并且影响抗风湿治疗的临床疗效[2]。因此，在PsA诊疗过程中，肥胖因素应得到临床医师的重视。研究肥胖在PsA中的作用机制可能为其治疗提供新的靶点。本文回顾总结肥胖对PsA的作用机制研究及PsA并发肥胖的中西医治疗进展，以冀对PsA并发肥胖的临床治疗提供参考。

1 肥胖与PsA的关系

1.1 肥 胖 目前肥胖症的诊断主要基于体质量指数（BMI）及腰围，以体质量增加、体内脂肪过度蓄积及脂肪分布异常为特征[3]。脂肪组织除储备能量外，也具有复杂的内分泌功能，脂肪组织细胞可分泌包括脂肪因子、细胞因子、趋化因子及补体在内的多种物质，共同参与调节体内代谢及免疫过程[4]。肥胖可导致体内白色脂肪含量增加及脂肪组织中细胞组分的改变，这种变化可能增加了PsA的患病风险[5]。

1.2 脂肪细胞、脂肪因子与PsA骨代谢 PsA具有骨质破坏倾向，其中约有5%会出现毁形性关节炎，患者指骨及掌骨发生骨质溶解，导致关节结构破坏、畸形，严重影响患者的工作、生活质量。PsA中异常骨侵蚀及新骨形成主要与成骨细胞（OB）及破骨细胞（OC）功能失调有关。OB是骨形成细胞，而OC直接参与骨吸收。骨保护素（OPG）、核转录因子-κB活化因子受体（RANK）及其配体（RANKL）是参与骨代谢的重要细胞因子。此外，脂肪因子可以调节骨代谢，脂肪因子主要由脂肪组织分泌，包括瘦素、网膜素、趋化素、脂联素、抵抗素等。在OB及软骨细胞表面有瘦素受体的表达，瘦素通过与其受体结合的方式调节骨代谢。瘦素还可上调体内OPG水平，进而阻止RANK与RANKL结合，阻止骨吸收的发生[6]。OB与脂肪细胞共同起源于间充质干细胞，脂联素被认为是诱导OB增殖、分化的因素之一。脂联素可激活RANKL，抑制OPG表达，进而激活OC表达[6]。林颖达[7]在一项PsA患者骨破坏的临床研究中发现，患者体内循环瘦素、网膜素高水平表达，可能加速关节炎的骨破坏进程;趋化素、脂联素低表达，可能对骨破坏起抑制作用。由此可见，脂肪因子通过调节细胞因子或与相应受体直接结合调节PsA患者骨代谢过程，但具体机制尚未明确。

1.3 肥胖负担与关节炎 肥胖加重患者关节的负担。超重在力学上增加患者负重关节的机械损伤概率，加重PsA患者腰背及下肢关节的疼痛程度[8]。肥胖患者更少参与功能锻炼，这种生活行为方式的改变导致了患者肥胖的恶行循环。LI等[9]在一项多中心骨关节炎队列研究中发现，肥胖导致内脏脂肪增加与关节肌肉广泛疼痛相关。

1.4 脂肪细胞、炎症因子与银屑病皮损 肥胖与银屑病皮损的研究多数来自皮肤科。脂肪组织中除成熟的脂肪细胞外，还含有统称为血管基质组分（SVF）的其他各种类型细胞，包括充质干细胞、血管内皮细胞、神经细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞及B淋巴细胞。肥胖不仅使体内脂肪组织增加，同时也导致内脏与皮下组织中SVF的巨噬细胞含量升高。在肥胖导致的脂肪炎症早期发生了巨噬细胞的募集。巨噬细胞、血管内皮细胞及脂肪细胞可分泌单核细胞趋化蛋白-1，通过趋化因子受体2（CCR2）途径趋化巨噬细胞。脂肪组织巨噬细胞也可直接分泌CCR2，募集更多的单核细胞及巨噬细胞。活化的巨噬细胞产生白细胞介素-6、肿瘤坏死因子（TNF）等炎症因子，加重了银屑病的症状[10]。

1.5 肥胖与PsA的抗风湿治疗 目前，PsA主要的治疗方案包括改善病情抗风湿药和生物制剂，研究发现，PsA并发肥胖的患者抗风湿药治疗效果欠佳。GAL?NDEZ等[11]检索1043篇肥胖与PsA相关文献，通过筛选对纳入的7篇文献进行系统评价后指出，肥胖可能是PsA接受TNF拮抗剂治疗反应不佳的一种不良因素，并且可能增加了甲氨蝶呤治疗的肝毒性反应。MORONI等[2]在近年肥胖对PsA患者抗风湿治疗影响的回顾研究中发现，肥胖患者使用TNF拮抗剂效果较差，但在白细胞介素-6拮抗剂、B细胞抑制剂、T细胞抑制剂的疗效观察中未见显著差异。TOUSSIROT[12]在分析患有炎性关节病的肥胖患者接受生物制剂治疗的临床疗效观察后提出，肥胖使机体处于一种低水平炎症状态，可能加快了TNF拮抗剂的药物清除速率，缩短药物半衰期，从而影响药物的疗效;但文中未针对肥胖对不同种类生物制剂影响的差异性原因做出明确阐述。

2 饮食干预、减重与PsA疾病活动度

EDER等[13]在一项纳入557例PsA患者的临床随访观察研究中发现，高BMI患者与BMI正常或超重患者相比，疼痛评分及疼痛关节计数更高，很难达到稳定的低疾病活动度（MDA），并且各组BMI与MDA达标率间存在相关性。2018年美国国家银屑病基金会建议超重或肥胖的PsA成人患者（BMI≥25 kg·m-2）将食用低热量饮食减轻体质量的方式作为PsA标准医学治疗的一种辅助干预措施[14]。近年来，有学者对饮食干预减重对PsA疾病活动的影响进行观察研究，KLINGBERG等[15]采用极低热量饮食对PsA肥胖患者（BMI≥33 kg·m-2）进行为期12～16周的治疗干预后发现，患者平均体质量较基线减轻18.6%，MDA达标率增加了25%，46.3%达到了PsA应答标准，并且治疗过程中未出現明显不良反应。但值得注意的是，上述低热量饮食干预减重在改善PsA疾病活动度方面取得了满意疗效;但试验设计中仍存在缺憾，例如样本量偏小，未进行双盲，饮食方案不够标准及具体化，可能造成试验结果的偏倚。此外，低热量饮食干预减重在PsA中的作用机制尚不明确，仍需进一步探讨。除单纯控制饮食减重外，NALDI等[16]将303例经过4周系统性治疗效果不佳的银屑病患者随机分为2组，治疗组予以定性定量的饮食控制配合体育运动治疗，对照组仅予相关用药咨询，治疗20周后，治疗组银屑病面积和严重程度指数（PASI）中位数减少了48%，显著高于对照组。此外，MAHIL等[17]对不同减重方式干预PsA的文献进行系统评价后发现，其他减重方式，例如药物减重、减肥手术对降低PsA患者疾病活动度的帮助并不明确。

3 中医药对PsA并发肥胖的认识及治疗

PsA的皮肤表现可归属于中医学“白疕”范畴。《外科大成》曰：“白疕……由风邪客于皮肤，血燥不能荣养所致。”故“白疕”多从血从风论治。而PsA的关节病变多从中医学“痹证”论治，邪气痹阻经络气血而发为痹证，治以祛邪通络为法。张志礼[18]认为，PsA的基本病机为“风湿毒热，痹阻经络”。陈秀敏等[19]通过文献回顾对PsA中医临床证候分布特点加以整理分析认为，热邪在PsA证素中占有重要地位，亦与痰湿、风、燥、瘀、寒密切相关。白彦萍[20]根据多年治疗银屑病临床经验提出“辨血为主，血分湿蕴”的学术思想，强调湿邪是临床血分辨证基础上最易兼见的邪气，是银屑病缠绵难愈的重要因素。目前，关于PsA并发肥胖的中医论治研究较少，肥胖可按中医病名“肥脂”“膏浊”等论治。《丹溪治法心要》提出：“肥白人多痰湿。”认为痰湿为肥胖发病的重要因素。而“湿易困脾”，久之损伤脾土，脾虚运化无能，水湿郁积，生痰化瘀。王泽等[21]认为，“虚”及“郁”是导致肥胖等系列代谢异常的重要病理因素，其中发病基础为脾虛，气郁、血郁、痰郁及毒郁影响着疾病的转归。由此可见，湿邪不仅影响PsA的预后，同时也是并发肥胖的重要因素，肥胖的发生又加重了PsA患者体内痰瘀蕴结的状态。结合PsA疾病本身的特点，吴汶丰等[22]在中医论治银屑病共病探讨中提出，血热、血瘀、痰湿互结为银屑病共病主要病理特点，故治疗上应遵循清热解毒、活血化瘀、利湿化痰为主，辅以健脾疏肝解郁的治疗原则。由此看出，PsA并发肥胖的病理特点可能与热、瘀、痰湿相关，主要涉及脾、肾、肝三脏。中医整体辨证诊疗方式为其治疗系统性疾病带来独特的优势和满意的临床疗效，虽然近年也有中医药临床研究从上述方面论治PsA[23-25]，但鲜有研究提及患者BMI及脂质代谢的变化。

4 小结与展望

肥胖是PsA预后不佳的因素之一。机体肥胖状态导致脂肪组织组分改变，炎症因子分泌增加，进而影响PsA患者皮肤、骨骼等组织的代谢与免疫过程，增加PsA的疾病活动度，降低治疗效果。目前研究发现，通过控制饮食或饮食配合运动减重的方式可有效改善PsA疾病活动度，为治疗提供新思路。但其他减重方式对PsA疾病作用尚不明确，需要更多临床试验加以证明。目前，肥胖在PsA中的具体作用机制尚不明确，饮食减重辅助PsA治疗方案亦未标准化与具体化。中医学整体辨证思维模式及灵活的遣方用药特点使其更利于对PsA患者进行个体化治疗，对PsA伴有肥胖等并发症的患者进行综合调理。而目前PsA并发肥胖的诊治在中医药领域尚未得到足够重视，研究报道较少。故肥胖对PsA的影响及诊治需要更深入的中西医研究，以期发现治疗PsA的新靶点，为临床诊治提供帮助。

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收稿日期：2021-06-18;修回日期：2021-07-29

基金项目：全国名老中医专家金实传承工作室建设项目（国中医药人教发〔2016〕42号）

作者单位：1.南京中医药大学，江苏 南京 210029;2.南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029

通信作者：韩善夯 江苏省南京市秦淮区汉中路155号，hsh.tcm@163.com，（025）86617141转91902