替加环素联合多粘菌素治疗多重耐药菌肺部感染患者的临床疗效分析

韩春兰，魏海霞

(郑州大学附属郑州中心医院呼吸与危重症医学科，郑州 450000)

肺部感染是由病原微生物引起的肺部炎症反应，多发于青少年和老年群体[1]。患者多重耐药菌感染部位以呼吸道感染为主，病菌种类和分布变化较快，治疗存在一定难度[2]。尤其近些年的治疗中因抗菌药物乱用甚至滥用，导致病原菌耐药性不断升高，多重耐药菌(multidrug-resistant organism,MDRO)感染患者比例也持续增长[3]。因MDRO引起的感染较为复杂且MDRO不断发生变化，随着耐药种类的不断增加，疾病的治疗难度也在不断增加；同时，在经济上也加重了患者的负担。因此，寻找安全、有效的治疗MDRO肺部感染的药物是目前医学研究的重中之重[4]。替加环素作为新型四环素类抗菌药物，研究证实其抗菌谱广泛，对于MDRO具有较好的抗菌活性，为临床MDRO感染提供了新的治疗选择[5-6]。多粘菌素是一种具有明显的抗菌作用的多肽，对革兰阴性菌(G-菌)具有抗菌作用[7]。目前临床缺少有效的、针对性的治疗MDRO的新型特异抗菌药物，因此治疗中可选择的治疗药物较少。有研究提示[8]，联合用药可以发挥较好的效果。因此，本研究通过评估替加环素联合多粘菌素、美罗培南联合多粘菌素治疗的效果，明确2种用药方式与MDRO肺部感染患者之间的联系，旨在为避免或减少MDRO的发生、获得良好的治疗效果提供可行、有效的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2017年5月～2018年5月收治的MDRO肺部感染患者186例为研究对象，按照1∶1比例分为替加环素联合硫酸多粘菌素B治疗组(T+D组)、美罗培南联合硫酸多粘菌素B对照组(M+D组)，每组93例。两组性别、年龄等基本资料对比无统计学差异(P>0.05)，具有可比性(见表1)。本研究经本院伦理委员会审核批准(伦理批件号：2017-0125)。患者均知情并签署知情同意书。

表1 两组基本资料对比

纳入标准：① 符合《医院感染诊断标准(2001年)》中的诊断标准，且病原学诊断证实确诊为MDRO肺部感染者。② 年龄超过18岁者。

排除标准：① 未成年患者。② 机体重要器官衰竭者。③ 孕期患者。④ 对本研究涉及药物(替加环素、多粘菌素等)过敏者。

1.2 检测方法

下呼吸道标本采集：晨起刷牙后反复漱口，取患者首次咳出痰液10 ml保存在灭菌器皿内，送检进行细菌培养和药敏试验。对于无法自主咳痰的患者，通过气管镜留取标本。标本培养参照《全国临床检验操作规程》，细菌鉴定及药敏试验使用VITEK-2 Compact微生物鉴定仪鉴定，药敏结果参照2016年更新版美国临床实验室标准化协会的标准进行判读[9]。

1.3 治疗方法

T+D组：给予注射用替加环素(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20123339，规格50 mg)静脉滴注，首剂100 mg溶于0.9%氯化钠100 ml；维持量50 mg/次，q12h；注射用硫酸多粘菌素B(上海新先锋药业有限公司，国药准字H31022973，规格50万单位)静脉滴注，1.5～2.5 mg/kg，q12h，以5%葡萄糖液500 ml稀释，T+D组患者持续用药2周。M+D组：给予注射用美罗培南[Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.，国药准字号J20140169，规格0.5 g(按C17H25N3O5S计)]静脉滴注，取1.0 g美罗培南加入100 ml 0.9%氯化钠注射液中，q8h[10]，多粘菌素参照T+D组用量，持续用药2周。

1.4 观察指标

疗效判定根据《抗生素临床研究指导原则》为标准[11]。疗效评价：① 显效：临床症状、体征及实验指标均显著改善。② 有效：临床症状、体征及实验指标有所改善。③ 无效：临床症状、体征及实验指标未改善甚至恶化。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。记录M+D组、T+D组患者治疗中的不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 MDRO分布及构成比情况

本研究中186例样本共检出223株MDRO，其中G-菌占比最多(85.20%)，其次为G+菌(12.56%)，真菌占比最少(2.25%)。见表2。

表2 MDRO分布及构成比情况 n=223

2.2 肺炎克雷伯菌(Kpn)在各科室分布情况

对比93株Kpn在各科室的分布情况，结果显示神经外科检出率最高(15.05%)，其次为重症医学科(综合)和呼吸科，检出率皆在10%以上。见表3。

表3 Kpn在各科室的分布情况 n=93

2.3 Kpn耐药性研究

对93株Kpn进行耐药性分析，结果显示多粘菌素耐药率(R)最低，其次为替加环素、美罗培南和亚胺培南，R皆在10%以内。见表4。

表4 Kpn的耐药性研究 n=93

2.4 两组患者治疗效果比较

M+D组患者治疗有效率(47.31%)低于T+D组(79.57%)，组间比较具有统计学差异(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者治疗效果比较 n=93,n(%)

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

M+D组患者用药不良反应发生率(10.75%)高于T+D组(3.23%)，组间比较具有统计学差异(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者不良反应发生情况比较 n=93,n(%)

3 讨论

近年来，MDRO感染在世界范围内造成了极大影响，随着其不断的严重化，导致患者死亡率和医疗费用增长率大大提升[12]。目前，细菌耐药问题已被WHO列入严重影响人类生命安全的三大威胁名单[13]。有文献表明[14]，MDRO多为条件致病菌，其肺部感染的患者发病原因与患者年龄、合并其他基础疾病及抗菌药物滥用有关。近些年，有研究表明[15]，替加环素、多粘菌素在治疗不动杆菌感染方面发挥了一定作用。

本研究结果显示，在所有培养出的菌株中主要以G-菌为主(85.20%)，提示G-菌是MDRO肺部感染发病的重要病原菌，其中又以Kpn最多见；其次是G+菌(12.56%)，以金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus,SA)最常见；真菌占比最少(2.25%)。对比93株Kpn在各科室分布情况，结果显示神经外科检出率最高(15.05%)，其次为重症医学科和呼吸科，检出率皆在10%以上，这与王璐等[16]的研究结果相符。本研究将G-菌中占比较高的Kpn进行了耐药性分析，结果显示多粘菌素R最低，其次为替加环素、美罗培南和亚胺培南，且R皆在10%以内。提示Kpn对多粘菌素、替加环素、美罗培南、亚胺培南敏感。替加环素作为新型的四环素类抗菌药物,由于其结构改变能够通过抑制细菌蛋白质合成发挥抗菌作用，具有广谱抗菌及耐药性低的特点[16]。临床使用发现，其对脆弱拟杆菌、多形拟杆菌等多种菌种均发挥了较好的杀菌作用。对临床常见的G+菌、G-菌、厌氧菌及非典型病原体均有一定的抑制效果，对多重耐药鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等表现出较好的抗菌活性[17]，且对除铜绿假单胞菌以外的其他菌，包括金黄葡萄球菌和耐万古霉素肠球菌等大部分耐药菌株抑菌效果显著[18]。多粘菌素抗菌谱较窄，属窄谱抗菌药物，是产生于多粘芽孢杆菌的肽类抗菌药物[19]，抗G-菌效果显著，对铜绿假单胞菌尤其有效，可弥补替加环素的缺失。多粘菌素通过破坏G-菌膜结构增强膜通透性促使膜内成份外流来完成杀菌作业，这种杀灭细胞的方式与其耐药性的产生呈负相关[20]。另外，多粘菌素还具有抗内毒素作用，通过中和G-菌外脂多糖活性发挥拮抗内毒素的作用，在治疗内毒素休克方面也发挥了重大作用[21]。碳青霉烯类抗菌药物是一种新型抗菌药物，对大部分耐药菌具有较高的敏感性，特别是对阴沟肠杆菌等G-菌的抗菌效果较好。美罗培南作为临床常用的碳青霉烯类抗菌药物，是第二代碳青霉烯类药物的代表，对G-菌的抗菌活性较高。通过干扰细菌细胞壁的合成来发挥杀灭患者机体内病原菌的作用，多用于危重肺部感染患者的治疗[15]。本研究将样本量均分为M+D组、T+D组，M+D组患者治疗有效率低于T+D组。本研究中M+D组患者用药不良反应发生率高于T+D组，说明替加环素联合多粘菌素对MDRO肺部感染患者治疗有一定优势，且可一定程度上减少不良反应发生。分析原因可能为：① 替加环素联合多粘菌素发挥了协同作用。② 除了已检测出的病原菌以外，还可能存在可造成混合感染的未检测出的病原菌，而替加环素联合多粘菌素用药可将其有效覆盖。

综上所述，替加环素联合多粘菌素用药治疗以G-菌感染特别是Kpn感染为主导的MDRO肺部感染患者效果良好，安全性较高。但MDRO分布及构成具有复杂性，而本研究的样本量较小，可能会影响研究结果的准确率，为避免此问题未来还需增加研究样本，进一步进行分析。