慢性阻塞性肺疾病急性加重住院患者病原菌分布及耐药性分析

冼美兰，黄奕荣，邱潮锋，郑少端 （广东省汕头市潮阳区大峰医院呼吸内科，广东汕头 515154）

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以气流受限为特点的呼吸系统疾病，其发病率和病死率较高[1-2]。COPD 急性加重（AECOPD）不仅损害患者的健康，而且给患者带来沉重的经济负担。研究发现，细菌感染和不恰当的抗菌药物治疗是导致AECOPD 的危险因素[3-4]。因此，研究本地区AECOPD 患者的病原菌分布变化及耐药趋势，对指导AECOPD 患者的临床用药，改善患者预后具有重要意义。本文选取282 例AECOPD 患者为研究对象，对其痰液中病原菌的分布变化及耐药性的特性进行分析，旨在为临床抗生素的使用提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 临床资料

选取2014 年1 月－2019 年12 月在我院住院治疗的282 例AECOPD 患者为研究对象。纳入标准：（1）所有患者均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》的AECOPD 诊断标准[5]；（2）肺功能下降，FEV1＜预计值的50%；（3）年龄≥18 岁；（4）住院期间痰培养结果为阳性。排除合并肺肿瘤、活动性肺结核、肺栓塞患者。282 例患者中，男172 例，女110 例，年龄46～88 岁，平均（68.3±10.3）岁；病程8～46 a，平均（24.5±9.3）a。合并症为：慢性肺源性心脏病81例，高血压78 例，糖尿病46 例，冠心病41 例，陈旧性肺结核38例，痛风22例，脑梗死后遗症10例。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 所有患者在入院24 h内收集痰液。嘱患者用力咳出气管深部痰液至无菌的痰标本盒内，并在2 h内送检。痰液合格标准为：（1）低倍镜视野下白细胞＞25 个；（2）低倍镜视野下鳞状上皮细胞＜10个，若患者痰液不合格，则重新留取痰液送检。

1.2.2 耐药性分析[6]将痰液标本接种于培养皿并放入培养箱37℃培养18～24 h。用BD PHOENIXTm-100 全自动细菌鉴定药敏检测系统（Oxoid Limited 公司）进行体外药敏试验。根据美国临床实验室标准协会标准进行结果判读，药敏结果分为敏感（S）、中介（I）、耐药（R）。

1.2.3 质控菌株 肺炎克雷伯杆菌ATCC 700603，金黄色葡萄球菌ATCC 25923、铜绿假单胞菌ATCC 27853 和大肠埃希杆菌ATCC 25922。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0 统计软件进行分析。计数资料以频数表示，采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 病原菌的分布变化

282 例患者中共培养出病原菌325 株，其中43 株为双重感染。2014－2016 年的127 例患者共分离出菌株150 株，最多为肺炎克雷伯菌，占比26.7%；其次为铜绿假单胞菌，占比17.3%；鲍曼不动杆菌占10.7%。其中革兰阴性菌114株，革兰阳性菌24株，真菌12 株。2017－2019 年的155 例患者共分离出菌株175 株，最多为铜绿假单胞菌，占比19.4%；其次为肺炎克雷伯菌，占比15.4%；鲍曼不动杆菌占11.4%。其中革兰阴性菌113 株，革兰阳性菌43 株，真菌19 株。与2014－2016 年相比，2017－2019 年的革兰阴性菌感染比例有所下降，由76.0%降为64.6%；而革兰阳性菌比例由2014－2016 年的16.0%升高至2017－2019年的24.6%。见表1。

表1 病原菌的分布变化

2.2 病原菌耐药分析

检出率最高的病原菌为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌。其中铜绿假单胞菌最易耐药，其对头孢唑林钠和氨苄西林完全耐药，对碳青霉烯类药物最敏感，其次是喹诺酮类药物。与2014－2016年相比，2017－2019 年的铜绿假单胞菌菌株对阿米卡星的耐药性更高，见表2。

表2 铜绿假单胞菌耐药性分析 (例)

肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物均完全敏感，无耐药性菌株出现。与2014－2016 年相比，2017－2019 年的肺炎克雷伯菌菌株对头孢唑林钠、阿米卡星的耐药性更高，见表3。

表3 肺炎克雷伯菌耐药性 (例)

鲍曼不动杆菌除对碳青霉烯类敏感外，对于氨苄西林、舒巴坦的耐药性也较低。与2014－2016 年相比，2017－2019 年的鲍曼不动杆菌菌株对左氧氟沙星、复方磺胺甲恶唑的耐药性更高，见表4。

表4 鲍曼不动杆菌耐药性 （例）

3 讨论

COPD 是种呼吸内科常见疾病，尤其是在急性期容易发生肺部感染，而一旦发生肺部感染，对于患者的预后会产生不良影响[6]。目前，应用抗菌药物抗感染是治疗AECOPD 的主要方法。已经有大量研究证实抗菌药物可显著改善AECOPD 患者的临床结局[7-9]。目前临床上存在抗生素过度使用的情况，这导致部分菌株存在不同程度的变异，耐药菌增多，致使临床上抗生素治疗效果不佳。这不仅增加了患者的痛苦，也增加了临床治疗的难度，甚至可能导致患者死亡[10]。有研究显示感染性疾病的病原菌分布受地域和气候的影响[11]。因此，研究AECOPD住院患者病原菌分布变化及耐药性对于减少抗生素滥用、有效控制症状具有一定的意义。

本研究结果显示，2014 年1 月－2019 年12 月接受治疗的AECOPD 患者的主要病原菌为革兰阴性菌，这与胡冬梅等[12-13]的报道结果一致。笔者分析认为，出现上述结果可能是由于患者病情容易反复、免疫力低下，且经常使用糖皮质激素和广谱抗生素导致；此外，患者因为长期的呼吸系统疾病导致呼吸道结构发生变化，痰液聚集，导致条件致病菌尤其是革兰阴性菌感染。因此本地区的AECOPD 患者在初始经验性用药时，应该多考虑革兰阴性杆菌感染。与2014－2016 年相比，2017－2019 年的革兰阴性菌感染比例有所下降，由76.0%的占比降为64.6%；而革兰阳性菌比例由2014－2016 年的16.0%升高至2017－2019年的24.6%，提示本地区的AECOPD住院患者病原菌分布随时间的发展有变化的趋势。笔者分析认为，出现这一趋势的原因可能是由于第3 代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素的广泛使用。这类抗生素的抗菌谱主要覆盖革兰阴性菌，使革兰阴性菌的比例减少，革兰阳性菌和真菌的比例增加[14]。因此，在初始经验性用药同时，应开展痰培养和药敏试验，明确病原菌和敏感抗菌药，这是迅速缓解患者病情、改善预后的关键，同时也说明了在本地区内开展感染性疾病病原菌调查的必要性。

随着广谱抗生素的广泛应用，病原菌的耐药率也随之增加。本地区2014－2016年AECOPD 住院患者病原菌最多为肺炎克雷伯菌，而2017－2019 年最多为铜绿假单胞菌。肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌是6 年间感染比例最高的前3 位病原菌，说明近年本地区的AECOPD 住院患者病原菌以这3种为主。

我们对分布前3 位的病原菌进行了抗生素耐药分析，发现铜绿假单胞菌对第3 代头孢菌素和碳青霉烯类药物的耐药率逐渐增高。笔者认为，其耐药性可能是由于上述抗菌药物的使用增加，引发细菌耐药机制，药物靶点结构发生了改变，因此在临床工作中要合理使用抗生素，推荐进行抗生素联合治疗。肺炎克雷伯菌2017－2019 年头孢唑林钠的耐药性高于2014－2016 年，笔者认为是由于肺炎克雷伯菌在体内容易产生广谱β-内酰胺酶，这导致其对于第3 代头孢菌素的体外敏感性增加，但在体内应用的抗菌效果不佳[15]。因此，对肺炎克雷伯菌感染的慢性阻塞性肺疾病患者，碳青霉烯类药物仍是最有效的抗生素。鲍曼不动杆菌对大部分β-内酰胺类、喹诺酮类及氨基糖苷类药物的耐药性逐渐增高。目前鲍曼不动杆菌对氨苄西林/舒巴坦仍比较敏感，而碳青霉烯类是治疗鲍曼不动杆菌最有效的抗生素。我们对前3 位病原菌的抗生素耐药分析的结果认为，对于病原菌不明的AECOPD 肺部感染重症患者，推荐碳青霉烯类药物作为初始治疗。

综上所述，目前对于AECOPD 住院患者而言，革兰阴性菌仍是主要病原菌，但是由于第3 代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素的广泛应用，革兰阳性菌的比例有所上升，主要病原菌的耐药性也有所上升，因此对于该类患者应尽早明确病原菌和药敏结果，针对性使用抗生素，减少耐药菌的产生。