鼻康复鼻腔透药治疗儿童慢性鼻窦炎疗效观察

吴紫陆,李静波,蔡纪堂,王俊杰,徐鑫铭

(1.河南中医药大学第二临床医学院,河南 郑州 450002;2.河南省中医院耳鼻喉科,河南 郑州 450002)

慢性鼻窦炎是耳鼻咽喉头颈外科中最为常见的病种之一,据统计,欧洲国家慢性鼻窦炎的患病率为10.9%[1],中国的患病率高达20%～40%[2]。儿童鼻窦炎以鼻塞、流涕、鼻涕倒流、咳嗽、头昏、头痛、注意力不集中、记忆力减退等症状为主要临床表现[3],有时可伴随嗅觉减退、听力下降、睡时打鼾、张口呼吸等症状[4],对患儿的生活品质有着严重的影响。部分患儿同时患有腺样体和(或)扁桃体增生肥大、分泌性中耳炎、支气管炎及哮喘等并发症[5]。其临床特征与转归和成人有明显差异[6],且在临床诊断和治疗方案上也有其特殊性。儿童慢性鼻窦炎目前主要采用鼻腔冲洗、鼻用糖皮质激素、鼻用减充血剂、黏液溶解促排剂、抗菌药物、抗组胺药、手术治疗等手段来治疗[7],但其临床疗效欠佳,且难以避免药物及手术带来的副作用。小剂量及长期使用抗菌药物进行抗炎抗菌治疗致使患儿胃肠道不良反应明显,长期治疗依从性差[8];鼻用糖皮质激素亦可导致鼻腔局部轻中度的不良反应,包括鼻痒、鼻干燥、鼻出血等[9]。近年来,中医药在治疗慢性鼻窦炎上受到极大关注,如塞鼻、滴鼻、喷鼻、吹鼻、针刺、灸法、雾化、中药熏蒸、冲洗等,疗效确切[10-11]。

鼻康复鼻腔透药疗法为我院所独有的中医特色疗法,是全国第二批名老中医药专家学术经验继承工作指导老师、全国知名中医耳鼻咽喉科学专家蔡福养教授治疗鼻部疾病的经验方,在过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎等鼻部炎性疾病的临床应用中具有显著疗效[12]。本研究应用鼻康复鼻腔透药疗法在儿童慢性鼻窦炎临床治疗中取得了较好疗效,现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2020年6月—2021年1月于河南省中医院耳鼻喉科门诊确诊为慢性鼻窦炎的168例患儿,随机分为观察组和对照组。其中观察组84例,男41例,女43例,平均年龄(8.28±1.76)岁,病程3月至1 a,平均病程(5.40±0.94)月;对照组84例,男45例,女39例,平均年龄(9.62±2.19)岁,病程3月至1 a,平均病程(5.21±1.13)月。2组患儿一般资料相比,无统计学差异(P>0.05)。该研究经过河南省中医院医学伦理委员会批准(伦理批号:HNZY201810002-03)。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照《儿童鼻-鼻窦炎诊断和治疗建议(2012年,昆明)》[13],选取病程超过12周的患儿,具体见表1。

表1 儿童慢性鼻窦炎的西医诊断标准

1.2.2 中医诊断标准 参照中国中医药出版社“十三五”教材《中医耳鼻咽喉科学》[14]中“鼻渊”一病。主症:鼻流浊涕,量多不止;次症:鼻塞,嗅觉障碍,头痛。

1.3 纳入标准

①符合中西医诊断标准;②年龄在3～14岁;③入组前15 d未使用其他药物进行治疗。

1.4 排除标准

①合并其他急慢性上呼吸道感染和(或)哮喘的患儿;②过敏性体质和(或)对本次研究所选药物过敏的患儿;③合并有神经系统、血液系统相关疾病;④年龄<3周岁,或>14周岁。

1.5 脱落标准

①依从性差;②出现严重不良反应;③资料不全;④失访。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组给予通窍鼻炎颗粒(成都迪康科技药业股份有限公司,批号:201105,每袋2 g),每次1袋,每日3次,开水冲服;欧龙马滴剂(德国Bionorica公司,批号:0000151600,每瓶50 mL),初始剂量为每次6.2 mL,6～10 d后减至每次3 mL,每日3次,饭后服。

观察组给予浸有鼻康复(由河南省中医院制剂室制备)的消毒棉条塞鼻(宽约1 cm,长约8 cm),每次20 min,每日1次。药物组成及制备:苍耳子(杂裂纹)60 g,辛夷60 g,白芷60 g,川芎20 g,薄荷霜5 g,冰片粉6 g,芝麻油500 mL,液状石蜡1 000 mL。以上中药饮片均来自于河南仲景中药饮片厂,由药学部专人鉴定。制法:将苍耳子、辛夷、白芷、川芎放入芝麻油内,浸泡24 h后加热。待苍耳子、辛夷、白芷、川芎炸至黑黄色时捞出,再下薄荷霜、冰片粉、液体石蜡,搅匀后冷却过滤。

2组患儿均以2周为1个疗程,2个疗程后评估疗效。

2.2 观察指标及方法

2.2.1 临床疗效观察 ①视觉模拟量表(Visual analogue scale,VAS)评分法[15]:2组患儿临床疗效观察采用治疗前后的临床症状及体征评分,评价标准包含鼻塞、头痛、流涕、咳嗽、嗅觉减退、鼻痒/喷嚏、耳痛/耳闷胀感、发热、口臭、张口呼吸/打鼾10个方面，依据轻度为0～3分,中度为3～7分,重度为7～10分,超过5分即认为影响生活质量,评分越低说明患儿治疗效果越好。②中医症状及体征积分：根据刘蓬主编的《中医耳鼻咽喉科学》[14]，鼻塞、流涕、咳嗽、头痛、嗅觉减退根据程度分别计0、2、4分，积分越高，症状越重。综合疗效评价以中医症状和体征总积分计算出疗效率。计算公式(尼莫地平法):(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。临床治愈:治疗后中医症状和体征消失,积分疗效指数≥95%;显效:治疗后中医症状和体征减轻2/3,95%>积分疗效指数≥70%,有效:治疗后中医症状和体征减轻1/3,70%>积分疗效指数≥30%,无效:治疗后未达到有效标准,积分疗效指数<30%。总有效率=(完全控制例数+部分控制例数)/本组总病例数×100%。

2.2.2 实验室检测指标 2组患儿于治疗前及治疗后4周晨起空腹抽取静脉血5 mL,室温静置30 min,2 000 r·min-1离心15 min取血清,后冻存于-80 ℃冰箱中。两侧鼻腔分别放入滤纸,10 min后取出,置于含0.5 mL无菌PBS的EP管中,后冻存于-80 ℃冰箱中。分别采用ELISA法检测血清及鼻分泌液中前列腺素D2(Prostaglandin D2,PGD2)、白细胞三烯C4(Leukotriene C4,LTC4)、白介素-17(Interleukin-17,IL-17)、白介素-33(Interleukin-33,IL-33)、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(Eosinophile cationic protein,ECP)、免疫球蛋白E(Immunoglobulin E,IgE)的含量。试剂盒来源于郑州海川生物科技有限公司(货号:HC10503、HC10508、HC10511、HC10611、HC10614、HC10607),具体步骤严格按试剂盒说明书操作,检测仪器为美国Thermo酶标仪,型号:Varioskan。

2.2.3 鼻窦CT疗效评估 CT评估按照Lund-Mackay评分法[16],分为左右两侧,将每侧鼻窦分成上颌窦、额窦、蝶窦、前组筛窦、后组筛窦及窦口鼻道复合体6个部分,根据严重程度分别记0～2分,单侧评分0～12分,双侧评分0～24分。治疗前及治疗后4周各评价1次。

2.2.4 不良反应观察 治疗前后分别检测2组患儿的血常规、尿常规、肝肾功能,观察研究期间出现的不良反应。

2.3 统计学方法

3 结果

研究期间观察组脱落17例(7例资料不全,7例依从性差,3例失访),对照组脱落19例(6例资料不全,9例依从性差,4例失访),完成鼻窦CT随访者132例。

3.1 2组患儿治疗前后VAS评分比较

结果见表2。

表2 2组患儿治疗前后VAS评分比较

3.2 2组患儿治疗前后中医鼻渊症状及体征积分比较

结果见表3。

3.3 2组患儿临床疗效比较

结果见表4。

表3 2组患儿治疗前后中医鼻渊症状及体征积分比较

表4 2组患儿临床疗效比较

3.4 鼻窦CT总体评分比较

治疗前,2组鼻窦CT Lund-Mackay评分无显著性差异(P>0.05)。治疗1月后,2组评分较治疗前均有明显的降低(P<0.05,P<0.01),观察组评分显著低于对照组(P<0.01)。结果见图1～2。

注:组内比较,*P<0.05,**P<0.01;组间比较,##P<0.01。图1 2组患儿治疗前后鼻窦CT Lund-Mackay评分比较

3.5 2组患儿治疗前后血清炎性因子水平比较

结果见表5。

3.6 2组患儿治疗前后鼻分泌液炎性因子水平比较

结果见表6。

注:A.对照组治疗前,双侧上颌窦及筛窦可见软组织密度影,气腔变小(红圈处);B.对照组治疗后,软组织密度影仍在,气腔较治疗前变大(红圈处);C.观察组治疗前,双侧上颌窦窦腔密度增高,可见软组织密度影,气腔变小(红圈处);D.观察组治疗后,窦腔内软组织密度影消失,窦口通畅(红圈处)图2 2组患儿治疗前后鼻窦CT比较

表5 2组患儿治疗前后血清炎性因子水平比较

表6 2组患儿治疗前后鼻分泌液炎性因子水平比较

3.7 2组患儿治疗前后血清及鼻分泌液ECP及IgE表达水平比较

结果见表7。

表7 2组患儿治疗前后血清及鼻分泌液ECP及IgE表达水平比较

3.8 2组患儿不良反应比较

2组治疗过程中均未出现明显不良反应，对照组仅有2例患儿出现轻度皮疹情况，未行特殊处理。

4 讨论

儿童慢性鼻窦炎是指患儿鼻腔和鼻窦黏膜出现的慢性炎症反应,症状持续时间超过12周,未能得到完全缓解甚至出现加重的情况[13]。现代研究表明儿童鼻窦炎的主要病因包括儿童免疫功能缺乏或不成熟、腺样体肥大、鼻窦上皮的屏障功能缺陷、变态反应、黏膜纤毛的清除功能障碍、胃食管反流等[17]。主要体征为下鼻甲充血肿大,鼻腔、鼻道有黏(脓)性分泌物,咽后壁淋巴组织增生,部分患儿可见咽后壁有黏(脓)性分泌物附着[13]。慢性鼻窦炎对儿童的身心健康有着不良影响,炎症和阻塞性等因素会导致多数患儿睡眠功能低下,进而影响患儿身体各个器官的发育及学习能力的下降。此外,部分儿童还会有行为异常,如注意力涣散、易激惹、有沮丧和悲伤情绪等,并伴有一定程度的心理障碍[18]。目前对儿童鼻窦炎的治疗主要有两种方案,第一阶段,系统的药物治疗,包括鼻腔冲洗、鼻用糖皮质激素、鼻用减充血剂、抗菌药物、抗组胺药和黏液溶解促排剂等。研究表明,长期使用抗生素等药物副作用较大,停药后易复发。第二阶段,部分经规范的药物治疗后症状仍不能缓解的患儿可进行手术干预治疗[3]。因儿童的鼻腔与鼻窦仍处于发育阶段,黏膜在术后的炎症反应相对成人较重,且鼻腔狭窄,不易于术后鼻腔的护理工作,易出现粘连[19],且手术需全身麻醉,既增加了费用,也有一定的风险。另有研究表明,功能性内窥镜鼻窦手术还会对儿童的颅面部发育产生一定影响,尤其对9岁以下儿童影响更大[20]。故对儿童鼻窦炎的治疗原则上不宜采用手术方法。中医药治疗儿童鼻窦炎具有较好的疗效,其中通窍鼻炎颗粒及欧龙马滴剂是常用药物。通窍鼻炎颗粒既能祛风解表、通窍止痛,又能益气固表,具有祛邪扶正之效,治疗儿童鼻窦炎已取得专家共识[21]。欧龙马滴剂是由欧龙胆、报春花、酸模、洋接骨木、马鞭草所组成的分泌物化解药,研究表明[22]其可以促进患儿分泌物的吸收,加快黏膜纤毛摆动速率,治疗鼻窦炎有确切的疗效。但长期口服药物治疗易损伤脾胃,导致病情缠绵难愈。

儿童鼻窦炎归属于中医“鼻渊”范畴,又称“脑渗”“脑漏”“控脑砂”等。对于鼻渊的病因病机认识最早出现于《素问·气厥论篇》中“胆移热于脑,则辛頞鼻渊。鼻渊者,浊涕不止也”[23]。《灵枢·脉度篇》言“肺气通于鼻,肺气和则知香臭矣”[24]。而后世医家又有不同认识,蔡福养教授认为,肺开窍于鼻,鼻居面中,在人体上部,下与脏腑经络相通,其中与肺、脾、肝、胆四条经络的关系最为紧密。鼻渊的基本病机是虚实夹杂,内因多为肺脾气虚,外因多为湿热上蒸鼻窍。小儿为稚阴稚阳之体,脏腑娇嫩,形气未充,易感染病毒及细菌,造成鼻腔黏膜水肿,引起窦口鼻道复合体阻塞,治宜清泻肝胆,利湿痛窍。治疗的关键在于快速恢复患儿鼻腔鼻窦黏膜上纤毛的运动功能,促使自体纤毛摆动,帮助窦腔内的脓液排出,并协同提高患儿鼻腔鼻窦黏膜的免疫力,促使纤毛黏液毯发挥摆动作用,以求达自愈的目的。鼻康复鼻腔透药疗法即是以此为理论依据。该方是以《济生方》苍耳子散为基础方,加入适量活血化瘀药,加以剂型的革新而成。具有祛风除湿,芳香开窍,清热消肿,活血化瘀止痛,湿润黏膜,紧缩息肉之功,能有效改善鼻黏膜充血、干燥萎缩、鼻塞流涕或嗅觉减退等症状。方中苍耳子、辛夷、白芷性辛温、走散,归肺经,三药相合,能祛风寒,通鼻窍,故以之为君，苍耳子温和疏达,长于疏风通窍，白芷宣肺利气,升阳明清气,长于止疼痛，辛夷外能祛风寒散邪气,内能升达肺胃之清气;以川芎为臣药,行气活血,通经络散瘀邪,配伍行鼻脉之阻,通达血络以引邪出鼻;薄荷、冰片为佐使,疏风散热,清利头目,泻火解毒止痛,调和君药之温热。诸药相合,寒温适宜,缓和疏达,共奏清热祛风,消肿利湿,活血消瘀,通窍散结之功。药代动力学研究表明,某些特定药物成分经鼻腔给药比静脉吸收更有靶向性,使用冰片能有效促进栀子苷在人鼻上皮细胞单层中的转运[25],从而促进药物的吸收。此外，本次研究过程中，对照组有14例患儿于秋季出现鼻出血或鼻灼热感，可能与秋季干燥气候有关。而观察组患儿并未出现上述症状，可能是鼻康复油剂直接作用于鼻腔局部，从而有效缓解了鼻腔黏膜的干燥症状。

PGD2为鼻窦炎发展过程中一种重要的炎症介质,能够通过嗜酸性粒细胞的浸润来影响鼻窦炎的病情,在儿童鼻窦炎的发病机制中有着重要的作用[26]。LTC4是由肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞所产生,大量的LTC4可以增加气道阻力和血管的通透性,聚集嗜酸性粒细胞[27],促使鼻内黏膜充血水肿、鼻腔黏(脓)性分泌物变多等。LTC4值的测定对于儿童鼻窦炎的疗效观察及预后等有一定的临床价值。IL-17可以通过影响上皮细胞和巨噬细胞的功能及其他相关细胞因子分泌,从而改变慢性鼻窦炎的免疫应答和炎症状态[28]。作为促炎因子的IL-33,在与ST2结合后活化NF-κB与MAPK信号通路,引起Th2细胞和嗜酸性粒细胞等的活化[29],促发鼻黏膜的炎症反应。本研究结果表明,鼻腔透药治疗后患儿血清及鼻腔分泌物中的PGD2、LTC4、IL-17和IL-33含量较治疗前显著减少,与对照组相比也有显著差异。此外,变态反应在儿童鼻窦炎的发病过程中也占有重要地位,IgE作为诊断过敏性鼻炎的“金指标”,能够促使肥大细胞脱颗粒而引起鼻腔黏膜水肿,被广泛应用于鼻窦炎的辅助诊断和疗效评价中[30-31]。ECP是嗜酸性粒细胞活化后所释放的单链毒性蛋白,通过拮抗T细胞分化促进肥大细胞、嗜酸性粒细胞分泌组胺,促使鼻黏膜释放黏液,同时增强IgE的表达,破坏鼻腔黏膜表皮细胞,使鼻黏膜发生形态改变[32]。本研究观察组患儿血清及鼻腔分泌物中的IgE和ECP的含量较对照组显著减少。因而,鼻康复鼻腔透药疗法对儿童慢性鼻窦炎临床治疗作用可能与其引起的PGD2、LTC4、IL-17、IL-33、IgE和ECP含量降低有关。

综上所述,鼻康复鼻腔透药治疗能够促进儿童窦腔内脓性分泌物的排出,治疗后第4周随访显示观察组病情控制率明显优于对照组,表明了鼻康复鼻腔透药可改善慢性鼻窦炎患儿的临床症状、副鼻窦冠状位影像学指标,改善炎症反应及免疫功能,且无不良反应发生。本研究提示,鼻康复鼻腔透药治疗儿童慢性鼻窦炎临床疗效明显,但由于研究方法局限,随访时间较短,今后仍需进行更长时间的随访及前瞻性、随机双盲实验的对照性研究,以便进一步探索和研究其治疗作用及相关机制。