癌毒病机科学内涵的现代诠释

程海波，周仲瑛

(1.南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京 210023;2.江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，江苏 南京 210023)

癌毒病机理论是本团队创建的中医肿瘤创新病机理论，癌毒病机理论认为癌毒是导致恶性肿瘤的一类特异性致病因子，是恶性肿瘤发生、发展的关键病机，针对恶性肿瘤的核心病机“痰瘀郁毒、正气亏虚”，采用“抗癌解毒、扶正固本”治疗方法防治恶性肿瘤取得了较好的临床疗效[1]。癌毒病机是恶性肿瘤临床辨治的关键，本团队结合现代肿瘤学对癌毒病机的科学内涵进行诠释，对进一步阐明运用癌毒病机理论辨治恶性肿瘤的疗效机制具有重要意义。

近年来，本团队围绕癌毒病机的科学内涵开展了相关研究，首次提出癌毒病机理论与肿瘤微环境的机制密切相关[2]，癌毒病机理论的生物学基础可能是肿瘤微环境。根据癌毒病机的致病特性与抗癌解毒法的疗效机制，本团队阐释了癌毒与肿瘤微环境中的非可控性炎症、肿瘤细胞来源的外泌体的相关性[3-4]。随着现代肿瘤学对恶性肿瘤研究的不断深入，多种肿瘤微环境的致病物质如细胞因子、代谢产物、外泌体非编码RNA等[5-7]被证实影响肿瘤的发生、发展，并参与调控肿瘤微环境，其与癌毒病机的致病特性较为一致，可能是癌毒病机的生物学基础。本文主要通过探讨癌毒病机理论与肿瘤微环境的关系、癌毒病机与肿瘤微环境中的特异性致病物质的相关性，初步诠释癌毒病机的科学内涵。

1 癌毒病机的中医学术内涵

国医大师周仲瑛教授总结多年临床辨治恶性肿瘤经验，首倡“癌毒学说”[8]，提出癌毒是在脏腑功能失调、气血郁滞的基础上，受内外多种因素诱导而成，是导致恶性肿瘤发生、发展的一类特异性致病因子。

癌毒具有猛烈、顽固、流窜、隐匿、损正等多种致病特性。猛烈性：癌毒一旦伤人，则病情进展迅速，虽体质强健者，也难免病情恶化。癌毒内蕴，易致危重症候，如高热、剧痛、出血、神昏等。顽固性：癌毒蕴于体内，难以祛除，缠绵难愈，即使经过治疗，症状缓解，肿块缩小或消失，但不加巩固，则很快复萌，再度发展。流窜性：癌毒流窜走注，善变不居，难以局限，随血脉流窜全身，并在它处附着为患。隐匿性：癌毒虽致病猛烈，易引起危重症候，但在早期，又常隐伏不现，患者症状轻微，难以觉察，致使诊断和治疗延误。损正性：癌毒极易耗损气血津液，伤及五脏六腑，导致机体气血津液亏虚，脏腑功能失调。晚期致肿瘤恶液质，甚至阴竭阳亡。

癌毒病机理论认为正气亏虚是癌毒形成的先决条件，病起于气机郁滞，导致津凝为痰，血结为瘀，痰瘀互结形成肿块，癌毒内生，复与痰、瘀搏结，在至虚之处留着滋生。癌毒一旦形成，则病变乖戾，狂夺人体水谷精微以自养，损耗正气，脏腑功能失调，气血津液输布失常，酿生痰瘀，致使瘤体不断生长发展。肿瘤生长到一定阶段，正气虚损，癌毒不受正气约束，随经络血脉流注走窜，传舍于至虚脏腑，进一步阻碍气血运行，与脏腑亲和而导致肿瘤转移[9]。

2 癌毒病机理论与肿瘤微环境

肿瘤微环境是肿瘤细胞及其生长的内环境，其中不仅有肿瘤细胞，还包括成纤维细胞、免疫细胞、炎症细胞等，以及细胞间质、微血管及各种信号分子[10]，在多种因素的共同作用下，使肿瘤周围形成炎性、缺氧、酸性及免疫抑制的微环境，近年来被广泛证实与恶性肿瘤的增殖、侵袭、转移、复发、耐药等密切相关。

癌毒病机理论认为，恶性肿瘤是在脏腑功能失调的基础上，受体内外多种因素影响而诱生癌毒，癌毒与热、瘀、痰等病理因素相互胶结，打破机体气血阴阳平衡，形成了有利于肿瘤发生、发展的机体内环境，这一表述与现代医学对肿瘤微环境的认识基本一致。在癌毒病机理论指导下，根据恶性肿瘤是多病理因素复合的病机特点，临床常用“复法组方”的治疗对策，以“抗癌解毒、扶正培本”为治疗大法，应用“清热解毒、化痰散结、活血化瘀、健脾益肾”等多法复合，研究表明，以上治法的代表药物均可有效干预肿瘤微环境[11]。

2.1 热邪与炎性微环境

肿瘤微环境中肿瘤细胞及肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)等间质细胞通过产生炎症因子、趋化因子、生长因子等物质，募集炎症细胞促进炎性微环境形成及肿瘤进展[12]。中医认为炎症反应与热邪表现相似，故炎性微环境与癌毒病机理论中癌毒内蕴、郁久化热的病机特点密切相关。实验研究发现，清热解毒类中药，如白花蛇舌草、半枝莲、穿心莲等，可抑制白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、转化生长因子-β(TGF-β)表达[13-15]，从而改善炎性微环境，抑制肿瘤增殖。

2.2 痰湿与酸性微环境

肿瘤细胞中的糖酵解代谢旺盛，导致以乳酸为代表的酸性代谢产物积聚在肿瘤微环境，形成酸性微环境，诱导肿瘤相关细胞活化、加速细胞外基质降解、免疫抑制，促进肿瘤的侵袭转移[16]，这与癌毒病机理论中癌毒酿生痰湿、重浊黏滞、随气走窜之病机特点相似。实验研究表明，化痰祛湿类中药半夏水煎剂可抑制基质金属蛋白酶(MMPs)活性，姜半夏乙醇提取物具有降低胃癌细胞内pH值的作用[17-18]，从而抑制肿瘤增殖侵袭。

2.3 血瘀与缺氧微环境

肿瘤细胞增殖消耗大量营养和氧气，导致肿瘤氧的供应远少于氧的需求，形成缺氧微环境，刺激缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)释放，促进肿瘤血管生成，导致肿瘤细胞侵袭转移[19]，这与癌毒病机理论中癌毒致瘀、血行不畅、络脉新生的病机特点类似。研究发现，活血化瘀类中药莪术、川芎等有效成分可降低HIF-1α的表达[20-21]，同时可抑制血管内皮生长因子介导的血管生成[22]，发挥抗肿瘤侵袭转移作用。

2.4 正虚与免疫微环境

肿瘤细胞在进展过程中已经形成对微环境中的免疫细胞耐受现象，并诱导大量免疫抑制因子释放，致免疫抑制、免疫功能低下，形成免疫微环境，介导肿瘤细胞免疫逃逸，促进肿瘤进展[23]，这与癌毒病机理论中癌毒致虚、正虚则无力约束癌毒的病机特点近似。实验研究证实，扶正培本类中药有效成分人参皂苷可提高荷瘤小鼠NK细胞活性，提高小鼠CD4+/CD8+水平，逆转免疫抑制[24]；黄芪多糖可增加移植瘤小鼠CD4+T淋巴细胞表达，提高IL-2表达，降低IL-4表达[25]，改善免疫抑制状态，抑制肿瘤增殖。

2.5 癌毒与外泌体非编码RNA

外泌体来源的非编码RNA为肿瘤微环境的主要组成部分，是影响肿瘤侵袭、转移的重要信号分子，在肿瘤微环境调控中发挥重要作用，可介导细胞间的信息交流和物质交换，诱导上皮-间质转化(EMT)，帮助肿瘤细胞免疫逃逸，引发血管生成，从而促进肿瘤细胞的侵袭转移。可见，外泌体非编码RNA可调控炎性、缺氧、免疫、酸性微环境。外泌体非编码RNA与癌毒病机理论中癌毒内生、毒必附邪、隐匿难辨的病机特点有诸多相似之处[26]。

综上所述，癌毒病机理论中热、痰、瘀、虚、毒等病理因素与肿瘤微环境中炎性、酸性、缺氧、免疫微环境、外泌体非编码RNA密切相关，肿瘤微环境可能是癌毒病机理论的生物学基础。

3 癌毒病机的科学内涵

癌毒病机理论认为癌毒留结是肿瘤发病之根，癌毒流注是肿瘤转移之因，癌毒残留是肿瘤复发之源，癌毒伤正是肿瘤恶化之本[9]。癌毒生成后，久蕴化热，阻滞气机，影响津液输布、气血运行，酿生痰瘀，癌毒日久，损伤脏腑气血阴阳，导致正气亏虚。由此可见，癌毒“化热、酿痰、生瘀、致虚”的病机演变，贯穿于恶性肿瘤发生、发展的全过程。结合团队前期研究成果，“热”的生物学表征可能是炎性微环境中的炎症因子，“痰”的生物学表征可能是酸性微环境中的乳酸，“瘀”的生物学表征可能是缺氧微环境中的血管生成因子，“虚”的生物学表征可能是免疫微环境中的免疫抑制因子，炎症因子、乳酸、血管生成因子、免疫抑制因子均受外泌体非编码RNA调控。综上，我们团队研究提出癌毒病机的科学内涵是肿瘤微环境中影响肿瘤发生、发展的一类特异性致病物质，炎症因子、乳酸、血管生成因子、免疫抑制因子、外泌体非编码RNA等可能是癌毒病机的生物学基础。

3.1 炎症因子

癌毒与痰瘀搏结，日久化热，导致恶性肿瘤局部火热亢盛，生长迅速，热盛则伤津耗血，促进痰瘀形成，损伤正气，导致肿瘤进展。炎症细胞因子是肿瘤微环境中的重要调节因子，如IL-6、IL-10、TNF-α等，可激活转录因子NF-κB和STAT3家族，促进炎性微环境形成及抑制免疫，促进肿瘤发生发展。IL-6可直接促进肿瘤细胞增殖，并产生炎症反应，推动EMT的形成；TNF通过激活NF-κB促进慢性炎症、组织重塑和伤口愈合，促进肿瘤的发生[26]。肿瘤的炎症反应可见高热、剧痛的临床表现，与癌毒致病猛烈的特性较为相似。因此，肿瘤微环境中的炎症因子可能是癌毒病机的生物学基础之一。

3.2 血管生成因子

癌毒留结阻滞脏腑经络气血运行，血行不畅，导致瘀血内停、络脉新生，促进肿瘤形成及转移。肿瘤微环境中的血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)等均可诱导血管内皮细胞增殖，促进肿瘤血管生成，为肿瘤生长与转移提供养料与途径[27]。VEGF在血管内皮细胞中表达，可通过介导Raf-MEK-MAPK信号转导导致内皮细胞增殖，血管通透性增加，促进血管生成。FGF可以通过促进内皮细胞增殖和细胞外基质降解以及改变细胞间黏附因子的表达，刺激新生血管的形成和成熟[27]。肿瘤的高凝状态与血管新生可致肿块难消、易于复发，与癌毒致病顽固的特性较为一致。由此可见，肿瘤微环境中的血管生成因子可能是癌毒病机的生物学基础之一。

3.3 乳酸

癌毒内生导致津液输布失调，酿生痰湿，痰湿可随气血流注，壅阻于脉络脏腑导致肿瘤形成并转移。肿瘤的快速增殖特性决定其需要消耗大量的能量，因而形成其特定的糖酵解的能量代谢模式，导致高乳酸水平的肿瘤微环境形成。高乳酸微环境又会刺激系列生长因子分泌，进而促进肿瘤的生长及转移[28]。痰湿因津液输布失调、壅阻于内而生，久之成腐，与酸性微环境相应。肿瘤细胞通过糖酵解营造酸性微环境，影响免疫因子生成，调节免疫淋巴细胞活性，调控机体免疫。调节性T淋巴细胞(Treg细胞)可通过摄取乳酸来避免高葡萄糖环境对其功能的损害，同时还抑制了其它效应T淋巴细胞在肿瘤内的聚集，促进肿瘤细胞的免疫逃逸[29]。肿瘤的糖酵解代谢形成酸性微环境易发生转移，与癌毒致病流窜的特性较为一致。因此，肿瘤微环境中的乳酸可能是癌毒病机的生物学基础之一。

3.4 免疫抑制因子

癌毒盘踞日久消耗人体精微物质以自养，使正气亏虚，无力约束癌毒，使得肿瘤细胞增殖加快，发生侵袭转移。肿瘤微环境中含有多种免疫抑制因子，下调免疫效应细胞的活性，抑制特异性细胞毒性T淋巴细胞的杀伤力，或者减弱抗原提呈细胞的免疫提呈功能，使免疫系统的主动防御功能受损，为肿瘤细胞的增殖转移创造条件。研究显示，IL-10高表达可显著抑制抗原提呈细胞，减少特异性抗体的生成，并可抑制效应T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤能力；TGF-β可抑制T淋巴细胞与NK细胞的直接杀伤肿瘤细胞的活性[26]，形成免疫抑制或耐受状态，利于肿瘤细胞的增殖。肿瘤对免疫的抑制或耐受易致机体出现虚损，进而病程加速，这与癌毒致病损正的特性较为类似。由此可见，肿瘤微环境中的免疫抑制因子可能是癌毒病机的生物学基础之一。

3.5 外泌体非编码RNA

癌毒易郁久化热，酿生痰瘀，损伤正气，形成热、痰、瘀、毒、虚的体内局部微环境，且热、痰、瘀、毒、虚之间可以相互影响及转化，加剧微环境的复杂性。而从癌毒的表征因子来看，炎症因子、血管生成因子、乳酸和免疫抑制因子之间也是可以相互影响、相互转化的。炎症因子IL-10本身也是免疫抑制因子，炎症因子可以诱导血管生成因子的生成，肿瘤血管生成的增多刺激肿瘤细胞的快速增殖，又导致糖酵解增强、乳酸水平升高，这进一步证实癌毒生物表征因子理论的可行性。

此外，非编码RNA(NcRNA)包括microRNA、tRNA等多通过参与调控炎性、酸性、缺氧、免疫微环境影响恶性肿瘤的增殖、侵袭、转移等，在恶性肿瘤进程中起重要作用。miR-210可介导肿瘤血管生成；miR-214可诱导Treg细胞增殖，促进免疫逃逸；miR-21可参与对Warburg效应和乳酸的调节；miR-105可增加次级器官血管通透性促进肿瘤细胞定植转移，构成转移前微环境[30-33]。肿瘤外泌体来源的非编码RNA临床难以辨识、常规检测难以发现，与癌毒致病隐匿的特性较为相似。因此，肿瘤微环境中的外泌体非编码RNA可能也是癌毒病机的生物学基础之一。

4 总结与展望

癌毒病机作为中医肿瘤的创新核心病机，其科学内涵亟待诠释。癌毒病机理论认为癌毒是导致恶性肿瘤发生、发展的一类特异性致病因子，其在恶性肿瘤发病过程中往往出现化热、酿痰、生瘀、致虚等病机演变，形成热、痰、瘀、毒、虚的体内局部病理环境；现代肿瘤学认为肿瘤微环境中存在炎症因子、乳酸、血管生成因子、免疫抑制因子、外泌体非编码RNA等多种致病物质，促进肿瘤炎性、酸性、缺氧、免疫等微环境形成。通过中西医学比较分析发现，癌毒的病机特点、致病特性及病机演变与肿瘤微环境中的多种致病物质导致恶性肿瘤发生发展的机制密切相关。因此，我们团队研究提出癌毒病机的科学内涵是肿瘤微环境中影响肿瘤发生、发展的一类特异性致病物质，炎症因子、乳酸、血管生成因子、免疫抑制因子、外泌体非编码RNA等可能是癌毒病机的生物学基础(图1)。

图1 中医癌毒肿瘤理论的现代生物学内涵

本团队今后拟利用临床样本，采用转录组学、蛋白组学、代谢组学、单细胞组学等多组学技术方法，分析上述特异性致病物质在肿瘤相关证候中的生物信息，并通过动物与细胞水平进行实验验证，阐明其调控肿瘤微环境的作用机制，进一步深入诠释癌毒病机的科学内涵，为推广癌毒病机理论及临床应用提供科学依据。