老年糖尿病肾病病人血清6项指标检测水平与尿微量白蛋白的关系

徐敏，李兴旺，高修银，卢海龙，杨紫旋，杨荣礼

糖尿病肾功能受损是以肾小球滤过率降低、出现大量蛋白尿为显著特征，早期治疗效果佳，一旦出现明显蛋白尿，预示着病情进入不可逆转的阶段。而老年人身体功能差，肾脏功能更易遭到破坏，约有20% 的老年2型糖尿病（T2DM）病人会出现肾脏功能异常。尿微量白蛋白预测早期糖尿病肾病（DN）已得到认可。有研究指出，视黄醇结合蛋白（RBP）、转化生长因子-β1（TGF-β1）水平与DN 的发生机制存在相关性，能够有效反映肾功能损伤。炎性因子及氧化应激在DN 的发生发展中起重要作用，而中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）是一种稳定性高的炎症指标，且临床易获取、成本低。β2 微球蛋白（β2-MG）是反映肾小管损伤的敏感指标，胱抑素C（Csy-C）只能经肾小球滤过的方式来清除，用来评判肾功能敏感度、特异度较高。糖化血红蛋白（HbA1c）增高也是引起T2DM 病人肾脏损害的重要因素。本研究通过检测β2-MG、RBP、TGF-β1、NLR、Cys-C、HbA1c 水平，探讨其在老年T2DM 病人中早期发现肾功能损害的可行性，为老年T2DM 合并肾功能不全的早期诊断和临床治疗提供有效依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取徐州医科大学附属医院老年病科及内分泌科2018 年5 月至2020 年5 月收治住院的老年T2DM病人，纳入标准：（1）均满足ADA2020 年提出的糖尿病诊断依据和分型标准；（2）年龄≥65 岁；（3）血液学资料齐全。排除标准：（1）近1 月内出现过高渗性昏迷（HNDC）、酮症酸中毒（DKA）、低血糖等严重并发症；（2）伴有严重免疫系统性疾病；（3）应用类固醇类及抗抑郁等特殊药物；（4）白细胞计数>10×10/L 或<4×10/L，N/L 倒置。将搜集到的154 例老年T2DM 按照尿微量白蛋白水平分为三组，A 组：尿微量白蛋白小于30 mg/L；B组：尿微量白蛋白30～300 mg/L；C 组：尿微量白蛋白大于300 mg/L。选取51 例健康体检者作为对照组，四组研究者的年龄差异无统计学意义。为了避免糖尿病的各种分型对本次研究结果的影响，所选取的老年糖尿病病人均属于2型糖尿病。本研究方案中，所有样本的收集与处理已征得病人或其近亲属的知情同意签字，符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 研究方法

记录四组病人的年龄、性别、身高、体质量，计算体质量指数（BMI）。每组病人空腹12 h 后，清晨安静状态下由同一护理人员抽取肘静脉血3 mL，经快速离心后，测定β2-MG、RBP、TGF-β 1、NLR、Cys-C、HbA1c 的水平。采用免疫比浊法（罗氏Cobas8000 全自动生化分析仪）检测β2-MG、RBP、HbA1c，试剂均采用罗氏原装试剂；检测TGFβ1 采用酶联免疫吸附法（ELISA 法），Cys-C 采用免疫比浊法（罗氏Cobas8000 全自动生化分析仪），试剂由万泰生物科技提供，严格按照说明进行操作；血常规检测采用Sysmex XN-10B2 全自动血细胞分析仪，计算NLR；四组病人均取其清洁中段尿5 mL混匀，离心后收集上清液采用散射比浊法（BNⅡ全自动蛋白分析仪），选用西门子原装试剂检测尿微量白蛋白。使用鱼跃牌电子血压计测量四组病人的收缩压（SBP）和舒张压（DBP），测3次取平均值。

1.3 糖尿病的诊断标准

依据2020 年美国糖尿病协会提出的标准，即空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dL），或餐后2 h 血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL），或糖化血红蛋白≥6.5%，如果随机血糖≥11.1 mmol/L（200 mg/dL），且伴有高血糖或高血糖危象的典型症状，也可以诊断为糖尿病。

2 结果

2.1 四组病人一般资料比较

四组病人的病程、收缩压比较差异有统计学意义（

P

<0.05），随着病程的延长，老年T2DM 引起的尿微量白蛋白随之增多。且肾功能损害加重，收缩压也呈现出上升趋势。但四组BMI、性别、舒张压比较，差异无统计学意义（

P

>0.05），见表1。

表1 老年2型糖尿病154例与健康对照51例一般资料的比较

2.2 四组病人β2-MG、RBP、TGF-β1、NLR、Cys-C及HbA1c水平比较

四组病人β2-MG、RBP、TGF-β 1、NLR、Cys-C 及HbA1c 水平比较差异有统计学意义，随着尿微量白蛋白的增加，各指标水平随之上升。经过两两对比发现，糖尿病各组的β2-MG、TGF-β1、NLR、HbA1c 水平均高于对照组（

P

<0.05），B 组与C 组的β2-MG、RBP、NLR、Cys-C 水平均高于A 组（

P

<0.05）；C 组的β2-MG、RBP、TGF-β1、Cys-C水平均高于B组（

P

<0.05），见表2。

表2 老年2型糖尿病154例与健康对照51例β2微球蛋白（β2-MG）、视黄醇结合蛋白（RBP）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、胱抑素C（Cys-C）及糖化血红蛋白（HbA1c）水平比较/± s

2.3 β2-MG、RBP、TGF-β1、Cys-C、HbA1c、NLR水平及联合检测对老年T2DM 尿微量白蛋白的价值评价

以尿微量白蛋白>30 mg/L作为出现微量白蛋白尿的标准，以是否存在微量白蛋白尿作为状态变量，各观察指标水平作为检测变量，应用ROC 曲线分析诊断效能。各指标单独检测尿微量白蛋白时，RBP 的曲线下面积最大（0.916）；RBP 诊断敏感度最高（94.79%）；CysC 诊断特异度最高（87.54 %）。各指标联合诊断尿微量白蛋白时的敏感度、特异度显著提高，分别达98.16%、92.85%，AUC 为0.984。β2-MG、RBP、TGF-β1、NLR、Cys-C、HbA1c 诊断糖尿病肾损害的截断值分别为3.31 mg/L、63.22 mg/L、72.69 μg/L、2.31、1.15 mg/L、7.5%，见表3。

表3 β2微球蛋白（β2-MG）、视黄醇结合蛋白（RBP）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、胱抑素C（Cys-C）、糖化血红蛋白（HbA1c）水平及联合检测对老年T2DM尿微量白蛋白的价值评价

2.4 Pearson 相关性分析结果

Pearson 相关分析表明，β2-MG、RBP、TGF-β1、NLR、Cys-C、HbA1c 与U-mAlb 均呈正相关关系（

r

=0.684、0.766、0.692、0.643、0.747、0.656，

P

<0.01），见表4。

表4 β2微球蛋白（β2-MG）、视黄醇结合蛋白（RBP）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、胱抑素C（Cys-C）、糖化血红蛋白（HbA1c）与尿微量白蛋白的Pearson相关分析

3 讨论

T2DM 是一种以血糖升高为特征的慢性代谢性疾病，体内的高糖状态长期刺激人体多个器官，导致功能异常，其中以肾脏的破坏最为突出。DN 与血糖代谢、肾脏血流动力学异常等因素密切相关。在糖尿病肾损害的早期，病情进展较慢，且由于肾脏自身的代偿性作用，临床无特异性症状，随着糖尿病病程延长，肾脏损害加重，出现高血压、水肿、蛋白尿等症状，甚至走向肾衰竭。而老年T2DM 病人临床症状不明显，容易出现漏诊和误诊，且老年人体质衰弱，多病共存，肾功能减退速度更快，确诊时往往已丧失治疗的最佳时期。因此，及时诊断并治疗是干预老年DN 的关键，同时也是病情控制效果的重要取决因素。敏感性和特异性较高的肾功能评价指标对于及早发现和治疗老年T2DM的肾损害具有重要意义。

尿微量白蛋白属于低分子量蛋白质，主要反映肾小球的病理改变，有助于判断老年T2DM 早期肾脏损害。正常条件下，只有少量尿微量白蛋白能通过肾小球滤过膜，老年T2DM 病人高血糖水平可破坏肾小球基底膜，促使大量基质沉积在系膜区、基底膜，肾小球基底膜增厚，不再排斥带有负电荷的蛋白质，白蛋白分子进入尿液。因此，尿液中存在微量白蛋白则提示了肾小球的早期病变。对于老年病人来说，测定尿微量白蛋白对DN 的早期诊断、早期治疗意义重大。

本研究发现，随着尿微量白蛋白的不断增加，β 2-MG、RBP、TGF-β1、NLR、Cys-C、HbA1c 水平逐渐增高（

P

<0.01），提示上述指标在一定程度上能够反映肾损害的严重程度。本文将实验组按照尿微量白蛋白水平分为三组，尿微量白蛋白小于30 mg/L为A 组，30～300 mg/L 为B 组，大于300 mg/L 为C 组，以健康体检者作为对照组。分析以上6项指标在四组中的水平，结果显示，糖尿病各组的β2-MG、TGFβ1、NLR、HbA1c 水平均高于健康对照组（

P

<0.05），表明其均可作为诊断糖尿病肾损害的敏感指标，有助于DN 的诊断。B 组与C 组的β2-MG、RBP、NLR、Cys-C 水平均高于A 组（

P

<0.05），C 组的β2-MG、RBP、TGF-β1、Cys-C水平均高于B组（

P

<0.05），表明上述指标能够有效评估DN 进展程度。其中，β2-MG、RBP、Cys-C与DN的病情进展密切相关，其水平越高，肾功能损害越重，可作为评估老年糖尿病引起肾功能不全的理想生化指标。进一步地，以尿微量白蛋白>30 mg/L 作为出现微量白蛋白尿的标准，按照约登指数最高的界值确定β2-MG、RBP、TGF-β 1、NLR、Cys-C、HbA1c 的敏感度及特异度。发现各指标联合检测时，敏感度和特异度均得到明显提高。联合运用各指标诊断老年T2DM 肾功能损害的准确性优于单独检测，诊断效能显著提升。运用ROC 曲线分析发现，β2-MG、RBP、TGF-β 1、Cys-C、HbA1c、NLR 诊断老年T2DM 肾损伤的曲线下面积分别为0.825、0.916、0.873、0.678、0.890、0.823；单独检测时，RBP 诊断糖尿病肾功能损伤的ROC 曲线下面积最大，提示了单独检测时血清RBP的诊断效能最高。联合各指标诊断糖尿病肾损害的ROC 曲线下面积为0.984，明显高于各指标单独诊断的面积，说明联合以上指标检测能够明显提高老年T2DM 肾损害诊断率。这可能是由于单独检测时，这些指标易受其他因素的干扰，具有局限性，联合检测可排除相关疾病及用药等因素对其影响，从而提高检测的准确性。此外，β2-MG、RBP、TGF-β1、NLR、Cys-C、HbA1c 诊断糖尿病肾损害的截断值分别为3.31 mg/L、63.22 mg/L、72.69 μg/L、2.31、1.15 mg/L、7.5%。老年T2DM 的以上检测指标若超过相应截断值，则预示着可能存在糖尿病肾损害，临床上需要采取治疗措施。Pearson 相关分析表明，β2-MG、RBP、TGF-β1、NLR、Cys-C、HbA1c 与尿微量白蛋白均呈正相关关系（

r

=0.684、0.766、0.692、0.643、0.747、0.656，

P

<0.01），RBP 的相关系数最大，表明RBP 与尿微量白蛋白联系最密切，诊断T2DM 肾脏损伤价值较高。本研究尚有一定的不足之处：（1）入组病例数相对较少，纳入人群均位于徐州及其周边地区，还需要扩大样本量，必要时可开展多中心研究来进一步验证。（2）由于存在个体差异，且肾功能损害受到体内多重因素影响，在糖尿病病程中，这些检测指标值处于波动水平，一次的检测值只能反映当时身体状态下的水平，上述的临界值并不是避免老年T2DM 发生肾损害的绝对界值，概率

P

值也并非老年T2DM 发生肾功能损害可能性的绝对概率，仅为预防和延缓糖尿病肾损害发生的一个参考值。

综上，检测老年T2DM 的β2-MG、RBP、TGF-β1、NLR、Cys-C、HbA1c 水平，有助于病人早期肾脏功能损害的诊断和治疗。基于本研究条件下，该研究结果具有一定的临床意义，能够为临床实践提供参考价值。对于老年T2DM 人群，联合观察以上指标，监测肾功能，以便于早期合理控制血糖，避免或延缓肾功能损害的发生。