复方新诺明有效成分的晶体结构及共晶研究

杨洁，刘浩，李姗姗，郭燕，陈强，梅其炳，武祥龙

图1 磺胺甲唑（A）和甲氧苄啶（B）的化学结构

药物共晶是由原料和共晶物或复方制剂中的两种药物单体，按照比例，通过氢键、范德华力、π-π堆积作用、静电作用等非共价键形成的多组分晶体。药物共晶是常用的改善药物理化性质的方法，对研究药物生物性能和开发新剂型具有非常重要的意义。由于SMZ 的溶解度低和渗透性较差，SMZ 口服后吸收速度缓慢，而TMP 吸收速度快，二者在体内吸收速度存在差异，能否做成共晶来改变二者吸收差异？为此，作者尝试制备SMZ 和TMP 共晶制剂，通过研磨得到共晶粉末，经过红外、DSC 和粉末X射线衍射分析，发现二者具有共晶现象，本研究自2020 年2―11 月对SMZ 单晶结构和共晶现象进行实验，为开发药物共晶新剂型提供实验基础。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

Smart Apex II CCD 型X-射线单晶衍射仪（Bruker 公司）；PerkinElmer FT-IR Frontier 红外光谱仪（珀金埃尔默仪器有限公司）；DSC-Q10（美国TA 仪器公司）；D8 Advance 型X 射线衍射仪（Bruker公司）；

2 方法与结果

2.1 共晶粉末的制备

将等物质的量的SMZ 和TMP 加入石英研钵中，滴加几滴甲醇，研磨15 min，至混合物变成干燥粉末为止，得到白色研磨共晶产物。取适量SMZ 和TMP 在同样条件下，分别研磨15 min，用于红外、DSC、PXRD等对比测试。

2.2 单晶制备与测试

将研磨后的混合物，溶于适量甲醇，过滤除去少量不溶物，滤液转移至小烧杯中，用干净的滤纸封口防灰尘，室温下放置一段时间，溶剂缓慢挥发，得到无色晶体。取0.35 mm ×0.28 mm × 0.16 mm 大小的晶体颗粒，室温下置于Smart Apex ⅡCCD 型X-射线衍射仪上，采用石墨单色器单色化的Mo

Kα

射线（λ = 0. 071 073 nm），以ω-2θ 的方式扫描，在2.53°≤θ≤25.09°、-19≤h≤16、-6≤k≤6、-23 ≤l≤30范围内共收集到4 556个衍射点，其中包含1 892 个独立衍射点（

R

=0.021 6）。化合物SMZ 晶体的cif 文件已经上传至剑桥晶体数据库，CCDC 号为1977591，详细晶体有关的数据可以免费从剑桥晶体数据库下载（网址http://www.ccdc.cam.ac.uk/conts/retrieving.html）。

表1 化合物SMZ的晶体学数据

表2 化合物SMZ的部分键长键角

2.4 差示扫描量热（DSC）测试

化合物SMZ、TMP及SMZ-TMP 共晶物的DSC 热分析曲线如图4 所示。SMZ 和TMP 的吸热峰分别为170.92 ℃和201.96 ℃，即二者的熔点峰。研磨法制备的SMZ-TMP 共晶吸热峰为184.78 ℃。

图4 SMZ，TMP和SMZ-TMP共晶的DSC图

2.5 红外光谱测试

SMZ、TMP以及SMZ-TMP共晶物的反射红外图谱如图5所示。SMZ 的主要红外吸收峰有V（NH）3 466 cm，V（NH）3 376 cm，V（N-H，amide）3 298 cm和V（C-H，isoxazole）3 143 cm。本文测试数据与文献一致。TMP 的红外吸收主要在V（N-H）3 468 cm，V（N-H）3 317 cm，V（C-N）1 654 cm与文献一致。

图5 化合物SMZ、TMP和SMZ-TMP共晶的反射红外光谱图

2.6 粉末X 射线衍射测试（PXRD）

SMZ、TMP 和SMZ-TMP 共晶PXRD 图谱如图6 所示。它们的2θ衍射峰集中在5°至35°之间，SMZ-TMP 共晶物的PXRD 主要在11.35°，16.77°，18.30°，19.04°，25.67°等位置有衍射峰，而SMZ 典型特征衍射峰分布在12.45°，13.87°，17.63°，20.81°，24.10°等，其中20.81°是最强衍射峰。对于TMP 的特征衍射主要分布在11.75°，15.08°，17.36°，22.18°，25.83°，并且每个衍射峰的强度都比较大，锋的形状尖锐。

图6 化合物SMZ、TMP和SMZ-TMP共晶的X射线粉末衍射图

3 讨论

文献报道SMZ 分子中的氨基作为氢键供体，与另一分子中磺酰基上的氧原子形成氢键，但是从本文晶体图和数据中分析，只能看到不同分子的氨基和磺酰基氧原子距离较近，并没有形成氢键。

3.2 差示扫描量热分析

共晶粉末吸热峰的温度与SMZ 和TMP 吸热峰都不相同，并且共晶混合物在原组成物质熔点170.92 ℃和201.96 ℃处并没有产生吸热峰，不同晶型对应不同的熔点，因此，说明共晶物不是二者简单的物理混合，而是形成新的晶相。

3.4 粉末X 射线衍射分析

每种晶体都有自己独有的X 射线衍射图谱，衍射峰的位置和强度具有独特的特征，所以，当生成新的晶型时，在PXRD 图谱中会出现新的衍射峰。对比衍射峰可见，SMZTMP 共晶衍射图中特征峰发生了明显改变，衍射峰的位置和形状完全不同于两种单独组分，也不是两种单独组分的简单混合，而是产生了新的衍射峰。由此判断，SMZ和TMP之间形成了新的晶型。

4 结论